pacienți

Tabelul 1.Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial.

un total de 7180 de pacienți au fost randomizați; 6390 de pacienți (89,0%) au finalizat 12 luni de studiu și 6026 (83,9%) au finalizat 24 de luni (Fig. S2 în apendicele suplimentar). Motivele întreruperii au fost similare în cele două grupuri de studiu. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților la momentul inițial au fost echilibrate în cele două grupuri (Tabelul 1). Vârsta medie a pacienților a fost de 70,9 ani. Scorurile medii ale densității minerale osoase t au fost -2,72 la nivelul coloanei vertebrale lombare, -2,47 la nivelul șoldului total și -2,75 la nivelul gâtului femural. Un total de 1317 pacienți (18,3%) au avut o fractură vertebrală predominantă (majoritatea au fost ușoare ca severitate), iar 1560 (21,7%) au avut o fractură nevertebrală anterioară. Regiunile geografice cu cele mai mari înscrieri au fost America Latină (3084 pacienți) și Europa Centrală sau de Est (2093 pacienți).

Eficacitatea Fracturii La 12 Luni

Figura 2.Figura 2. Incidența fracturilor vertebrale, clinice și Nevertebrale noi.

punctele finale coprimare au fost incidența cumulată a fracturii vertebrale noi la 12 luni și la 24 luni (Panel A). Raportul de risc a fost evaluat la pacienții din grupul cu romosozumab comparativ cu cei din grupul placebo la 12 luni (sfârșitul perioadei dublu-orb) și la 24 de luni (moment în care pacienții din ambele grupuri au primit denosumab deschis timp de 12 luni). Datele de la pacienții care au fost supuși randomizării și au avut o radiografie la momentul inițial și cel puțin o radiografie obținută după vizita la momentul inițial sunt incluse aici. Sunt prezentate curbele Kaplan–Meier ale primei fracturi clinice (Panel B) și ale primei fracturi nevertebrale (Panel C) din analiza timpului până la eveniment, incluzând perioada dublu-orb până la 12 luni și perioada cu denosumab deschis de la 12 la 24 de luni. Inserțiile arată aceleași date pe o axă Y mărită. Datele de la pacienții care s-au retras din studiu sau care au ajuns la sfârșitul perioadei de raportare fără a avea o fractură au fost cenzurate la ultima observație. Valorile P sunt pentru rezultate la 12 luni și 24 de luni și se bazează pe un model de risc proporțional Cox cu ajustare pentru vârstă și fractură vertebrală predominantă, ajustat pentru comparații multiple.

Romosozumab a fost asociat cu un risc de fractură vertebrală nouă, care a fost cu 73% mai mic decât riscul asociat cu placebo la 12 luni (incidență, 0, 5% în grupul cu romosozumab față de 1, 8% în grupul cu placebo; raportul de risc, 0, 27; Interval de încredere de 95%, de la 0,16 la 0,47; P<0,001) (figura 2A și tabelul S2 din apendicele suplimentar). Până la 6 luni, au apărut noi fracturi vertebrale la 14 pacienți din grupul cu romosozumab și la 26 din grupul placebo. Între 6 luni și 12 luni, fracturile au apărut la 2 pacienți suplimentari din grupul tratat cu romosozumab, comparativ cu 33 de pacienți suplimentari din grupul tratat cu placebo. Romosozumab a fost, de asemenea, asociat cu un risc de fractură clinică care a fost cu 36% mai mic decât riscul cu placebo la 12 luni; fracturile au apărut la 58 Din 3589 pacienți (1,6%) din grupul romosozumab vs. 90 din 3591 (2, 5%) în grupul placebo (risc relativ, 0, 64; IÎ 95%, 0, 46 până la 0, 89; P=0, 008) (figura 2b și tabelul S2 din apendicele suplimentar).

fracturile Nevertebrale au constituit majoritatea (> 85%) fracturilor clinice. Fracturile nevertebrale au apărut la 56 de pacienți (1,6%) din grupul tratat cu romosozumab și la 75 (2,1%) din grupul placebo (risc relativ, 0,75; IÎ 95%, 0,53 până la 1,05; P=0,10) (figura 2c și tabelul S2 din apendicele suplimentar). Datorită lipsei semnificației statistice pentru punctul final nevertebral și secvența de testare prespecificată, toate celelalte analize ale punctului final de fractură de 12 luni au fost considerate exploratorii (tabelul S2 din apendicele suplimentar).

efectul tratamentului în subgrupurile prespecificate a fost consecvent în ceea ce privește fracturile vertebrale, clinice și nevertebrale noi (datele nu au fost prezentate), cu excepția fracturilor clinice și nevertebrale din toate regiunile geografice, pentru care au fost observate interacțiuni semnificative în funcție de regiune (P=0, 03 și, respectiv, P=0, 04). Aceste constatări au fost evaluate într-o analiză post-hoc care a arătat că incidența fracturilor nevertebrale în regiunea Americii Latine a fost de 1,5% (24 din 1550 pacienți) în grupul cu romosozumab față de 1,2% (19 din 1534) în grupul placebo (risc relativ, 1,25; IÎ 95%, 0,68 până la 2,27). În schimb, în rândul pacienților din afara regiunii Americii Latine, incidența a fost de 1,6% (32 Din 2039) în grupul cu romosozumab față de 2,7% (56 din 2057) în grupul placebo, reprezentând un risc cu 42% mai mic în grupul cu romosozumab (risc relativ, 0,58, IÎ 95%, 0,37 până la 0,89; P=0.04 pentru interacțiunea tratament după regiune). Riscul inițial corespunzător la 10 ani de fractură osteoporotică majoră, evaluat de instrumentul de evaluare a riscului de fractură (FRAX; dezvoltat de Organizația Mondială a Sănătății ), a fost de 8,7% în America Latină și de 17,0% în alte părți.

24 luni eficacitatea fracturii

toți pacienții au făcut tranziția la denosumab în al doilea an. Incidența cumulată la 24 de luni a fracturilor vertebrale noi a fost mai mică în grupul căruia i s-a administrat inițial romosozumab (21 din 3325 pacienți ) decât în grupul căruia i s-a administrat inițial placebo (84 din 3327 ), cu un risc cu 75% mai mic în grupul căruia i s-a administrat romosozumab (raport de risc, 0, 25; IÎ 95%, 0, 16 până la 0, 40; P<0, 001) (figura 2a). În al doilea an, 5 pacienți din grupul care a primit inițial romosozumab și 25 din grupul care a primit inițial placebo au avut o nouă fractură vertebrală.

nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește riscul de fractură nevertebrală la 24 de luni (96 din 3589 pacienți din grupul tratat cu romosozumab și 129 din 3591 din grupul placebo; risc relativ, 0, 75; IÎ 95%, 0, 57 până la 0, 97; p nominal = 0, 03; p ajustat=0, 06). Datorită secvenței de testare prespecificate, comparațiile de tratament pentru alte puncte finale de fractură la 24 de luni au fost considerate exploratorii. Nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește riscul de fractură clinică între grupul care a primit inițial romosozumab și grupul care a primit inițial placebo (99 pacienți și, respectiv, 147 pacienți; risc relativ, 0,67; IÎ 95%, 0,52 până la 0,87; p nominal=0,002; p ajustat=0,10) (figura 2b). Detaliile sunt furnizate în tabelul S2 din apendicele suplimentar.

densitatea osoasă și markerii Turnover-ului osos

Figura 3.Figura 3. Modificarea procentuală față de valoarea inițială a densității minerale osoase și a nivelurilor markerilor Turnover-ului osos.

sunt prezentate variațiile procentuale medii ale densității minerale osoase la nivelul coloanei lombare (Panel a), al șoldului total (Panel B) și al gâtului femural (Panel C) pentru cei 128 de pacienți care au fost înrolați în substudiul privind densitatea minerală osoasă, care au avut o măsurare inițială și cel puțin o măsurare obținută după vizita inițială (doi pacienți lipseau evaluarea inițială pentru coloana lombară). Cele mai mici pătrate diferențele medii între grupuri pentru fiecare punct de timp sunt prezentate în tabelul S3 din apendicele suplimentar; diferențele medii estimate între grupuri pot diferi de cele derivate din estimările medii prezentate cu cele mai mici pătrate datorită rotunjirii. P < 0, 001 pentru comparațiile între grupuri ale modificării procentuale medii față de valoarea inițială la toate momentele de timp pentru toate situsurile scheletice. Valorile mediane ale modificării procentuale pentru concentrațiile serice ale procolagenului de tip 1 n-propeptidă terminală (P1np; Panel D) și izomerul de tip C-telopeptidă terminală a colagenului de tip I (XV-CTX; Panel E) sunt prezentate pentru pacienții care au fost înrolați în substudiul markerilor turnover-ului osos. I bars indică în mod punctual intervale de încredere de 95% pentru valorile densității minerale osoase și intervalele interquartile pentru nivelurile markerilor turnover-ului osos pentru pacienții care au avut o măsurare inițială și cel puțin o măsurare obținută după vizita inițială; numărul de pacienți din fiecare grup cu date lipsă la momentul inițial este prezentat în tabelul S1 din apendicele suplimentar. Comparațiile între grupuri ale modificării procentuale a densității minerale osoase au fost analizate cu utilizarea modelelor de analiză a covarianței cu ajustarea densității minerale osoase inițiale, a tipului de mașină și a interacțiunii densității minerale osoase inițiale cu tipul de mașină. Valorile lipsă au fost imputate prin metoda ultimei observații-reportate, iar o analiză a sensibilității cu utilizarea unui model de măsuri repetate a arătat rezultate similare. Pentru comparațiile variației procentuale medii față de valoarea inițială a valorilor P1NP: P<0.001 pentru comparații la 14 zile și la lunile 1, 3, 3 plus 14 zile, 6 plus 14 zile și 13; și la luna 6, P=0,33; luna 9, P=0,95; luna 12, P=0,006; luna 18, P=0,74; și luna 24, p=0,81. Pentru comparațiile variației procentuale medii față de valoarea inițială a nivelurilor de CTX-uri: p<0,001 pentru comparațiile la 14 zile și la lunile 1, 6 plus 14 zile, 9 și 12; și la Luna 3, P=0,25; luna 3 plus 14 zile, P=0,005; luna 6, P=0,08; luna 13, P=0,82; luna 18, P=0,06; și luna 24, p=0,04. Pentru nivelurile p1np și XV-CTX, comparațiile au fost calculate cu ajutorul testului Wilcoxon rank-sum.

Romosozumab a crescut densitatea minerală osoasă cu 6 luni, iar la 12 luni modificarea procentuală față de momentul inițial a fost mai mare cu romosozumab decât cu placebo la nivelul coloanei vertebrale lombare, cu 13,3 puncte procentuale (IÎ 95%, 11,9-14,7), la nivelul șoldului total, cu 6,9 puncte procentuale (IÎ 95%, 5,6-8,1) și la nivelul gâtului femural, cu 5,9 puncte procentuale (IÎ 95%, 4,3-7,4) (p<0,001 pentru toate comparațiile) (figura 3A, 3B și 3C). Densitatea minerală osoasă a continuat să crească în grupul tratat cu romosozumab după trecerea la denosumab (P<0.001 pentru toate comparațiile dintre grupul care a primit inițial romosozumab și grupul care a primit inițial placebo) (figura 3a, 3b și 3C).

valorile markerului de formare osoasă P1NP au crescut rapid în grupul tratat cu romosozumab (valoarea maximă maximă în ziua 14) și au revenit la valorile inițiale cu 9 luni. Valorile markerului de resorbție osoasă-CTX au scăzut devreme în timpul tratamentului (scădere maximă în ziua 14) și au rămas sub valorile din grupul placebo la 12 luni (figurile 3D și 3e). În momentele de timp prespecificate, când valorile au fost măsurate și la 14 zile după administrarea romosozumab sau placebo, s-au observat creșteri tranzitorii ale nivelului P1NP și scăderi ale nivelului VIII-CTX în grupul cu romosozumab. Tratamentul cu Denosumab a redus în mod similar nivelurile de p1np și XV-CTX în fiecare grup.

evenimente Adverse și Siguranță

Tabelul 2.Tabelul 2. Evenimente Adverse.

incidența evenimentelor adverse și a evenimentelor adverse grave a fost echilibrată în cele două grupuri, la fel ca și incidența evenimentelor care au fost clasificate ca osteoartrită, hiperostoză, cancer, hipersensibilitate și evenimente cardiovasculare grave adjudecate (Tabelul 2). Evenimentele adverse grave care au fost potențial indicative de hipersensibilitate au apărut la 7 pacienți din grupul cu romosozumab în primul an. Reacțiile la locul injectării, care au fost în mare parte ușoare ca severitate, au fost raportate pe parcursul perioadei de 12 luni la 187 de pacienți (5,2%) din grupul tratat cu romosozumab și la 104 (2,9%) din grupul placebo.

două evenimente care au apărut la pacienții din grupul cu romosozumab au fost considerate conforme cu definiția osteonecrozei de maxilar. Un eveniment a apărut după 12 luni de tratament cu romosozumab în contextul protezelor dentare necorespunzătoare, iar celălalt eveniment a apărut după 12 luni de tratament cu romosozumab și o doză de denosumab după o extracție dentară și osteomielită ulterioară a maxilarului. Un eveniment care a fost considerat în concordanță cu definiția fracturii femurale atipice a apărut la 3, 5 luni după prima doză de romosozumab; pacientul a raportat un istoric de durere prodromală la locul fracturii începând înainte de înscriere.

în primele 15 luni ale studiului, s-au dezvoltat anticorpi anti-romosozumab de legare la 646 de pacienți din grupul romosozumab (18,0%) și anticorpi neutralizanți la 25 de pacienți din grupul romosozumab (0,7%), fără niciun efect detectabil asupra eficacității sau siguranței (tabelele S4 și S5 din apendicele suplimentar). Valorile medii ale calcemiei corectate cu albumină au fost mai mici la 1 lună în grupul tratat cu romosozumab decât în grupul tratat cu placebo (modificare mediană față de valoarea inițială, -2.2% vs.0,0%).

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.