patienter

Tabell 1.Tabell 1. Demografiska och kliniska egenskaper hos patienterna vid baslinjen.

totalt 7180 patienter genomgick randomisering; 6390 patienter (89,0%) slutförde 12 månader av studien och 6026 (83,9%) slutförde 24 månader (Fig. S2 i Tilläggsbilagan). Orsakerna till avbrytande var likartade i de två försöksgrupperna. De demografiska och kliniska egenskaperna hos patienterna vid baslinjen var balanserade i de två grupperna (Tabell 1). Medelåldern för patienterna var 70,9 år. Den genomsnittliga benmineraldensiteten T-poängen var -2,72 vid ländryggen, -2,47 vid den totala höften och -2,75 vid lårhalsen. Totalt 1317 patienter (18,3%) hade en vanlig vertebral fraktur (varav majoriteten var milda i svårighetsgrad) och 1560 (21,7%) hade en tidigare nonvertebral fraktur. De geografiska regionerna med den högsta inskrivningen var Latinamerika (3084 patienter) och Central-eller Östeuropa (2093 patienter).

12-Månaders Fraktur Effekt

Figur 2.Figur 2. Förekomst av nya vertebrala, kliniska och icke-vertebrala frakturer.

de primära slutpunkterna var den kumulativa incidensen av ny ryggradsfraktur vid 12 månader och vid 24 månader (Panel a). Riskkvoten bedömdes bland patienter i romosozumab-gruppen jämfört med de i placebogruppen vid 12 månader (slutet av den dubbelblinda perioden) och vid 24 månader (då patienter i båda grupperna hade fått öppen denosumab i 12 månader). Data från patienter som genomgick randomisering och hade en röntgenbild vid baslinjen och minst en röntgenbild som erhållits efter baslinjebesöket ingår här. Kaplan-Meier-kurvor för den första kliniska frakturen (Panel B) och den första icke-vertebrala frakturen (Panel C) från time-to-event-analysen visas, inklusive den dubbelblinda perioden till och med 12 månader och perioden med öppen etikett denosumab från 12 till 24 månader. Insatserna visar samma data på en förstorad y-axel. Data från patienter som drog sig ur försöket eller som nådde slutet av rapporteringsperioden utan att ha en fraktur censurerades vid den sista observationstiden. P-värden är för resultat vid 12 månader och 24 månader och är baserade på en Cox proportionell riskmodell med justering för ålder och utbredd ryggradsfraktur, justerad för flera jämförelser.

Romosozumab var förknippat med en risk för ny ryggradsfraktur som var 73% lägre än risken med placebo vid 12 månader (incidens, 0, 5% i romosozumab-gruppen mot 1, 8% i placebogruppen; riskkvot, 0, 27; 95% konfidensintervall, 0,16 till 0,47; P< 0,001) (figur 2a och tabell S2 i Tilläggsbilagan). Vid 6 månader hade nya ryggradsfrakturer inträffat hos 14 patienter i romosozumab-gruppen och hos 26 i placebogruppen. Mellan 6 månader och 12 månader inträffade frakturer hos ytterligare 2 patienter i romosozumab-gruppen, jämfört med 33 ytterligare patienter i placebogruppen. Romosozumab var också associerat med en risk för klinisk fraktur som var 36% lägre än risken med placebo vid 12 månader; frakturer inträffade hos 58 av 3589 patienter (1, 6%) i romosozumab-gruppen vs. 90 av 3591 (2, 5%) i placebogruppen (hazard ratio, 0, 64; 95% CI, 0, 46 till 0, 89; P=0, 008) (Figur 2B och tabell S2 i Tilläggstillägget).

icke-vertebrala frakturer utgjorde majoriteten (>85%) av kliniska frakturer. Nonvertebrala frakturer inträffade hos 56 patienter (1, 6%) i romosozumab-gruppen och hos 75 (2, 1%) i placebogruppen (hazard ratio, 0, 75; 95% CI, 0, 53 till 1, 05; P=0, 10) (figur 2c och tabell S2 i Tilläggsbilagan). På grund av bristen på statistisk signifikans för den icke-vertebrala slutpunkten och den förutbestämda testsekvensen ansågs alla andra 12-månaders frakturändpunktsanalyser vara utforskande (tabell S2 i Tilläggsbilagan).

behandlingseffekten i förspecificerade subgrupper överensstämde med avseende på nya vertebrala, kliniska och icke-vertebrala frakturer (data visas inte), förutom med avseende på kliniska och icke-vertebrala frakturer över geografiska regioner, för vilka signifikanta interaktioner mellan behandling och region observerades (P=0,03 respektive P=0,04). Dessa fynd utvärderades i en post hoc-analys som visade att förekomsten av nonvertebral fraktur i regionen Latinamerika var 1, 5% (24 av 1550 patienter) i romosozumab-gruppen mot 1, 2% (19 av 1534) i placebogruppen (hazard ratio, 1, 25; 95% CI, 0, 68 till 2, 27). Däremot var incidensen bland patienterna utanför regionen Latinamerika 1, 6% (32 av 2039) i romosozumab-gruppen mot 2, 7% (56 av 2057) i placebogruppen, vilket motsvarade en risk som var 42% lägre i romosozumab-gruppen (hazard ratio, 0, 58, 95% CI, 0, 37 till 0, 89; P=0.04 för interaktion mellan behandling och region). Motsvarande baslinje 10-årig risk för större osteoporotisk fraktur, som bedömts av Frakturriskbedömningsverktyget (FRAX; utvecklat av Världshälsoorganisationen ), var 8, 7% i Latinamerika och 17, 0% någon annanstans.

24-månaders fraktur effekt

alla patienter gjorde övergången till denosumab under det andra året. Den kumulativa 24-månadersincidensen av ny kotfraktur var lägre i gruppen som ursprungligen hade fått romosozumab (21 av 3325 patienter ) än i gruppen som ursprungligen hade fått placebo (84 av 3327 ), med en 75% lägre risk i romosozumab-gruppen (riskkvot, 0, 25; 95% ki, 0, 16 till 0, 40; P<0, 001) (figur 2a). Under det andra året hade 5 patienter i gruppen som ursprungligen hade fått romosozumab och 25 i gruppen som ursprungligen hade fått placebo en ny ryggradsfraktur.

det fanns ingen signifikant skillnad i risken för nonvertebral fraktur vid 24 månader (96 av 3589 patienter i romosozumab-gruppen och 129 av 3591 i placebogruppen; hazard ratio, 0, 75; 95% CI, 0, 57 till 0, 97; nominell P = 0, 03; justerad P=0, 06). På grund av den förutbestämda testsekvensen ansågs behandlingsjämförelser för andra frakturändpunkter vid 24 månader vara undersökande. Det fanns ingen signifikant skillnad i risken för klinisk fraktur mellan gruppen som ursprungligen hade fått romosozumab och gruppen som ursprungligen hade fått placebo (99 patienter respektive 147 patienter; hazard ratio, 0,67; 95% CI, 0,52 till 0,87; nominell P=0,002; justerad P=0,10) (Figur 2B). Närmare uppgifter Finns i tabell S2 i Tilläggsbilagan.

bentäthet och markörer för benomsättning

Figur 3.Figur 3. Procentuell förändring från baslinjen i benmineraltäthet och nivåer av Benomsättningsmarkörer.

visade är de minsta kvadraterna genomsnittliga procentuella förändringarna i bentäthet i ländryggen (Panel a), total höft (Panel B) och femoral hals (Panel C) för de 128 patienter som inkluderades i substudien om bentäthet som hade en baslinjemätning och minst en mätning erhållen efter baslinjebesöket (två patienter saknade baslinjebedömningen för ländryggen). Minsta kvadratmedelskillnader mellan grupperna för varje tidpunkt visas i tabell S3 i Tilläggsbilagan; uppskattade medelskillnader mellan grupper kan skilja sig från de som härrör från de presenterade medelvärdena för minsta kvadrater på grund av avrundning. P< 0,001 för jämförelser mellan grupper av den genomsnittliga procentuella förändringen från baslinjen vid alla tidpunkter för alla skelettställen. Medianprocenten-förändringsvärdena för nivåerna av serumprokollagen typ 1 N-terminal propeptid (P1np; Panel D) och Kubi-isomeren av C-terminal telopeptid av typ i-kollagen (Kazaki-CTX; Panel E) visas för patienter som var inskrivna i substudien av benomsättningsmarkörer. I-staplar indikerar punktvis 95% konfidensintervall för värdena för bentäthet och interkvartilintervall för nivåerna av benomsättningsmarkörer för patienter som hade en baslinjemätning och minst en mätning erhållen efter baslinjebesöket; antalet patienter i varje grupp med saknade data vid baslinjen anges i tabell S1 i Tilläggsbilagan. Jämförelser mellan grupper av den procentuella förändringen i benmineraldensitet analyserades med användning av analys-av-kovariansmodeller med justering för benmineraldensitet vid baslinjen, maskintyp och interaktion mellan benmineraldensitet vid baslinjen med maskintyp. Saknade värden beräknades med den senaste observationsmetoden, och en känslighetsanalys med användning av en upprepad måttmodell visade liknande resultat. För jämförelser av den genomsnittliga procentuella förändringen från baslinjen i p1np-värden: P< 0.001 för jämförelserna vid 14 dagar och vid månader 1, 3, 3 plus 14 dagar, 6 plus 14 dagar och 13; och vid månad 6, P=0,33; månad 9, P=0,95; månad 12, P=0,006; månad 18, P=0,74; och månad 24, P=0,81. För jämförelserna av den genomsnittliga procentuella förändringen från baslinjen i nivåer av 0,001 för jämförelse vid 14 dagar och vid månader 1, 6 plus 14 dagar, 9 och 12; och vid månad 3, P=0,25; månad 3 plus 14 dagar, P=0,005; månad 6, P=0,08; månad 13, P=0,82; månad 18, P=0,06; och månad 24, P=0,04. För nivåer av p1np och blackjack-CTX beräknades jämförelserna med användning av Wilcoxon rank-sum-testet.

Romosozumab ökade bentätheten med 6 månader och vid 12 månader var den procentuella förändringen från baslinjen större med romosozumab än med placebo i ländryggen, med 13, 3 procentenheter (95% ki, 11, 9 till 14, 7), vid den totala höften, med 6, 9 procentenheter (95% ki, 5, 6 till 8, 1) och vid lårbenshalsen, med 5, 9 procentenheter (95% ki, 4, 3 till 7, 4) (p<0.001 för alla jämförelser) (figur 3a, 3b och 3C). Benmineraltätheten fortsatte att öka i romosozumab-gruppen efter övergången till denosumab (P<0.001 för alla jämförelser mellan gruppen som ursprungligen hade fått romosozumab och gruppen som ursprungligen hade fått placebo) (figur 3A, 3b och 3C).

nivåerna av benbildningsmarkören P1NP ökade snabbt i romosozumab-gruppen (maximal topp på dag 14) och återvände till utgångsnivåerna med 9 månader. Nivåerna av benresorptionsmarkören Bisexuell-CTX minskade tidigt under behandlingen (maximal nedgång på dag 14) och förblev under nivåerna i placebogruppen vid 12 månader (figur 3D och 3e). Vid förutbestämda tidpunkter då nivåerna också mättes 14 dagar efter dosering av romosozumab eller placebo observerades övergående ökningar av P1NP-nivån och minskningar av nivån av den genomsnittliga nivån av CTX i romosozumab-gruppen. Denosumab-behandling minskade nivåerna av P1NP och bisexuell-CTX på samma sätt i varje grupp.

biverkningar och säkerhet

Tabell 2.Tabell 2. Biverkningar.

förekomsten av biverkningar och allvarliga biverkningar var balanserad i de två grupperna, liksom förekomsten av händelser som kategoriserades som artros, hyperostos, cancer, överkänslighet och bedömde allvarliga kardiovaskulära händelser (Tabell 2). Allvarliga biverkningar som potentiellt indikerade överkänslighet inträffade hos 7 patienter i romosozumab-gruppen under det första året. Reaktioner på injektionsstället, som mestadels var milda i svårighetsgrad, rapporterades under 12-månadersperioden hos 187 patienter (5, 2%) i romosozumab-gruppen och hos 104 (2, 9%) i placebogruppen.

två händelser som inträffade hos patienter i romosozumabgruppen bedömdes vara förenliga med definitionen av osteonekros i käken. En händelse inträffade efter 12 månaders behandling med romosozumab i samband med illasittande proteser, och den andra händelsen inträffade efter 12 månaders behandling med romosozumab och en dos denosumab efter en tanduttag och efterföljande osteomyelit i käken. En händelse som bedömdes överensstämma med definitionen av atypisk femoralfraktur inträffade 3,5 månader efter den första dosen romosozumab; patienten hade rapporterat en historia av prodromal smärta vid frakturstället som började före inskrivning.

under de första 15 månaderna av studien utvecklades bindande Anti-romosozumab-antikroppar hos 646 patienter i romosozumab-gruppen (18, 0%) och neutraliserande antikroppar utvecklades hos 25 patienter i romosozumab-gruppen (0, 7%), utan någon detekterbar effekt på effekt eller säkerhet (tabellerna S4 och S5 i Tilläggsbilagan). Medianalbuminkorrigerade serumkalciumnivåer var lägre vid 1 månad i romosozumab-gruppen än i placebogruppen (medianförändring från baslinjen, -2.2% mot 0,0%).

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.