vår studie fann en positiv koppling mellan PBDE i serum och sköldkörtelsjukdom hos amerikanska kvinnor, ett resultat som tyder på att effekter av PBDE på sköldkörtelhormoner, dokumenterade i stor utsträckning i toxikologiska och epidemiologiska studier, leder till betydande nedströms effekter. Till exempel har ökade PBDE-nivåer hos djur, främst hos möss och råttstudier, associerats med förändrade T4-och T3-nivåer som tyder på sköldkörteldysreglering in vivo, med flera föreslagna verkningsmekanismer . Föreningar mellan sköldkörtelhormonnivåer och PBDE har också observerats för djur i naturen, inklusive fåglar, fiskar och isbjörnar . Hos människor finns det många studier som beskriver liknande resultat av föreningar mellan PBDE-koncentrationer i serum och sköldkörtelhormonkoncentrationer .

en möjlig mekanism som står för PBDE —inducerad reduktion i serum T4 är förskjutning av T4 från serumbindningsproteinet transthyretin (TTR) eller tyroxinbindande globulin (TBG) – liknande det som tidigare har observerats för polyklorerade bifenyler (PCB) . (En studie som undersökte effekterna av kemiska blandningar observerade en potentiellt synergistisk effekt på T4-nivåer med samexponering för BDE 47 och PCB ). T3 och T4 färdas i blod bundet till plasmaproteiner; endast 0,04% av T4 och 0.4 % av T3 är obundna (eller” fria”) och följaktligen tillgängliga för inträde och verkan i målvävnader . De tetrabromerade kongenerna, särskilt BDE 47, delar en liknande struktur som T4, med båda difenyleterstrukturen och fyra halogener (jod för T4; brom för BDE47). En stor skillnad är att T4 har en hydroxylgrupp på en av ringarna, placerad mellan de två halogenerna. PBDE hydroxyleras emellertid in vivo och när detta inträffar i metapositionen ger det 3-OH-BDE47, som också har hydroxylgruppen placerad mellan två halogener .

tillsammans med epidemiologiska och toxikologiska bevis som visar störningar i sköldkörtelhormonkoncentrationer börjar vi nu förstå troliga mekanismer genom vilka denna störning inträffar; likheten mellan strukturer av exogena kemikalier och endogena hormoner kan leda till konkurrens om receptorbindningsställen, vilket orsakar hämning eller förstärkning. För sköldkörtelhormoner, en studie av Cao et al. fann att hydroxylerade PBDE binder till transthyretin (TTR) och tyroxinbindande globulin (TBG) på samma ställen som målhormonet, T4. Hamers et al. uppmätta bindningsaffiniteter för PBDE och metaboliter till TTR och rapporterade att de hydroxylerade metaboliterna bundet 160-1600 gånger mer ivrigt än moderföreningarna . Vidare fann en studie av Butt och Stapleton att hydroxylerade PBDE är potenta hämmare av sköldkörtelhormonsulfatering. Också relevant för vår studie som fokuserade på menopausal status har hydroxylerade PBDE visat sig konkurrera med östrogenenzymer. En kristallografisk analys som undersökte bindningsaffiniteten hos 3-OH-BDE47 till ett hormonenzym, östrogensulfotransferas, visade att den första fenolgruppen positionerar föreningen i enzymet på samma sätt som hur 17 msk östradiol skulle placera . Vidare visade författarna att denna positionering skapar ytterligare vätebindning via hydroxylgruppen, som också liknar 17 oc-östradiol, samtidigt som de rymmer de två halogenerna.

det kanske mest slående och unika fyndet i denna studie är att oddsen för att ha ett aktuellt sköldkörtelproblem associerat med PBDE är så mycket högre hos postmenopausala kvinnor. En hypotes är att detta är relaterat till förändringen i hormonkoncentrationer hos postmenopausala kvinnor och affiniteten hos PBDE till bindningsställen för både östrogen och sköldkörtelhormoner. Klimakteriet initieras när äggstockarna slutar producera två hormoner, östrogen och progesteron. På minst två sätt kan den starka bindningsaffiniteten hos OH-PBDE med östrogensulfotransferas störa förändringen i östrogennivåer som uppstår under klimakteriet. Först, med mindre östrogen i systemet, kan det finnas ökad metabolism av PBDE av detta östrogenenzym . För det andra kan OH-PBDE konkurrera om dessa bindningsställen som är kritiska för avlägsnande av cirkulerande östrogen som produceras av andra vävnader, vilket leder till högre än förväntade nivåer av cirkulerande östrogen. Denna potentiella störning av östrogenclearance-vägen i levern via östrogensulfotransferas, i och för sig, skulle inte förklara de högre oddsen för sköldkörtelproblem. Östrogen (och androgen) kan emellertid öka nivåerna av serumtyroxinbindande globulin (TBG), vilket stör ett av de tre primära proteinerna som är ansvariga för sköldkörtelhormontransport i serum. Förutom dessa potentiella effekter på sköldkörtelhormon via östrogenmedierade vägar kan PBDE också ha en direkt inverkan på sköldkörtelhormoner genom serumbindande proteiner utanför mekanismen som involverar östrogen; PBDE visar en stark affinitet för både TBG och ett annat serumbindande protein, transthyretin, och kan därför ha en mer direkt inverkan på cirkulerande sköldkörtelhormonnivåer . Allt detta antyder störningen av sköldkörtelsignalering av PBDE som kan förbättras av de förändrade östrogennivåerna under klimakteriet.

resultat från epidemiologiska studier om effekterna av PBDE på sköldkörtelhormoner överensstämmer med de toxikologiska bevisen, eftersom de antyder störningar i sköldkörtelhormonreglering. I vissa epidemiologiska studier är emellertid uppskattningar av PBDE-exponering positivt associerade med mått på sköldkörtelfunktion, och i andra observeras det motsatta mönstret. Till exempel, i en studie av 297 spädbarn, Herbstman et al. observerade att PBDE-nivåer i navelsträngsblodserum var associerade med reducerade totala och fria T4-nivåer . Omvänt, Turyk et al. (2008) genomförde en studie av 405 vuxna manliga sportfiskkonsument och observerade en positiv trend mellan fria T4-och PBDE-serumnivåer . En nyare studie fann en positiv koppling mellan PBDE i serum hos gravida kvinnor och serum total och fri T4 och T3 .

det finns uppenbara inkonsekvenser, sedan i den epidemiologiska litteraturen, med vissa studier som visar positiva föreningar med PBDE och sköldkörtelhormoner och andra som visar negativa föreningar. Vi noterar att PBDE-serumkoncentrationerna i många av dessa kohortstudier ligger i olika intervall av koncentrationsfördelningen som finns i den amerikanska befolkningen, med några som representerar den låga exponeringen och andra på high-end (utvalda studier, tabell 3) . Dessutom verkar det rimligt att överväga möjligheten att vuxna och foster har många skillnader i sköldkörtelfysiologi som kan stå för åtminstone några av dessa skillnader. Vi antar dock att en potentiell förklaring av skillnaderna i fynd beror på: 1) Icke–monotona dossvar på PBDE, och 2) där på dos-responsintervallet studierna utfördes. Inom vår studie med hjälp av NHANES-data, som representerar hela spektret av befolkningsexponeringar i USA och därför i teorin omfattar de intervall som finns i dessa andra studier, observerade vi också att formen på svarskurvan är icke-linjär och föreslår att en icke-monotonisk dosresponskurva (NMDRC) kan existera (t.ex. Q1 + Q2 har högre odds för nuvarande sköldkörtelproblem i förhållande till Q3; Q4 har också högre odds för nuvarande sköldkörtelproblem i förhållande till Q3). Vandenberg et al. publicerat en seminal papper Utvärdera litteraturen relaterad till hormonstörande kemikalier och lågdos och nonmonotonic dos svar, med betydande konsekvenser för vår nuvarande strategi för att skydda folkhälsan . Vandenberg et al. ange att Nmdrc är ”inte undantaget, men bör förväntas och kanske till och med vanligt” och att det inte längre är acceptabelt att avvisa Nmdrc baserat på brist på mekanism eftersom det nu finns flera potentiella mekanismer för att förklara dessa fenomen . Dessa inkluderar cytotoxicitet (toxisk vid höga koncentrationer och biologiskt aktiv vid låga koncentrationer), cell – och vävnadsspecifika receptorer och kofaktorer, receptorkänslighet och receptornedreglering och desensibilisering, bland andra föreslagna mekanismer. I vår analys har individer i de första och sista kvartilerna (Q1 + Q2 och Q4) högre odds för ett sköldkörtelproblem jämfört med Q3. Resultat från den andra studien av PBDE med NHANES som fokuserade på diabetes och metaboliskt syndrom tyder också på en NMDRC för BDE 99 . Det är möjligt att förekomsten av en NMDRC för PBDE kan förklara den uppenbara inkonsekvensen mellan studier som undersöker förhållandet mellan PBDE och sköldkörtelhormoner. Serumkoncentrationerna i dessa studier faller i allmänhet inom mycket olika intervall för den fullständiga fördelningen av serumkoncentrationer som observerats i NHANES (tabell 3). Till exempel, den centrala tendensen PBDE koncentrationer i Zota et al. faller inom Q4 av NHANES, och de fann att PBDE var associerade lägre fri T4. I kontrast, den centrala tendensen PBDE koncentrationer i Abdelouahab et al. faller inom Q3 av NHANES, och de fann att PBDE var associerade med motsatt effekt (högre fri T4). Mer forskning behövs för att fullt ut utforska denna hypotes.

tabell 3 utvalda studier som rapporterar samband mellan serum bde 47-koncentrationer (ng / g lipid) och föreningar med sköldkörtelhormon, i förhållande till NHANES serumkoncentrationer

en begränsning av vår studie är oförmågan hos denna analys att bestämma orsakssamband eftersom data är tvärsnitts; således har vi inte temporalitet fångad i data för att veta om exponeringen föregick resultatet. Standardmetoden för analys av serumkoncentrationer för lipofila föreningar är också att justera koncentrationerna baserat på lipidinnehåll i serum och rapportera resultaten som ’lipidjusterad’. Detta tillvägagångssätt kan dock ha en kritisk begränsning. Sköldkörtelhormoner påverkar lipidmetabolism vid flera punkter—syntes, mobilisering och nedbrytning . Om en person har sköldkörtelsjukdom som inte orsakas av PBDE-exponering, och sjukdomen ökar lipidmetabolismen som leder till lägre lipider i blodomloppet, ger justering av PBDE med denna lägre lipidkoncentration en högre lipidjusterad PBDE-koncentration, vilket ger upphov till en positiv koppling mellan sköldkörtelsjukdom och PBDE. Därför är det möjligt att kvinnor som självrapporterar aktuell sköldkörtelsjukdom har förhöjda lipidjusterade PBDE-koncentrationer i serum som ett resultat av att ha sköldkörtelsjukdom. Vidare, även om serumkoncentrationer inte justeras för lipidinnehåll, påverkas koncentrationen i serum fortfarande av lipidinnehåll i blodomloppet, så en enkel lösning kan inte använda serumkoncentrationer som inte är lipidjusterade (vi utförde en analys med våtviktskoncentrationer och hittade liknande resultat som när vi använde lipidnormaliserade koncentrationer; ytterligare fil 1: Tabell S1). Med tanke på dessa punkter är det troligt att förhållandet mellan sköldkörteldysfunktion och PBDE kan vara en funktion av omvänd kausalitet, med PBDE-koncentrationer, lipidjusterade eller inte, helt enkelt ett resultat av sköldkörteldysfunktion och förändrad lipidmetabolism.

en annan potentiell begränsning av denna studie är bristen på specificitet i NHANES-frågeformuläret angående sköldkörtelproblem. NHANES är en nationellt representativ hälsoundersökning (USA) som på grund av sin bredd endast täcker sköldkörtelrelaterad sjukdom med tre icke-specifika frågor: 1) har din läkare någonsin sagt att du har ett sköldkörtelproblem, 2) har du fortfarande ett sköldkörtelproblem och 3) har du sköldkörtelcancer. Ändå omfattar’ sköldkörtelproblem ’och’ sköldkörtelcancer’ ett brett spektrum av specifika sjukdomar (t.ex. hypertyreos, hypotyreos, knölar, tyreoidit, struma; papillär sköldkörtelcancer, follikulär sköldkörtelcancer, medullär sköldkörtelcancer), var och en med sin egen potentiella etiologi (t. ex. jodbrist, Graves sjukdom, Hashimotos sjukdom, strålning, miljökemikalier). Trots bristen på specificitet i NHANES-frågorna om resultatvariablerna, vilket sannolikt skulle förspänna resultaten mot ett nollfynd, observerade vi fortfarande starka och konsekventa föreningar mellan PBDE i serum och sköldkörtelproblem. Sist, kongener tillgängliga för analys i NHANES är också från samma kommersiella produkt och är korrelerade i miljö-och kroppsbördan prover . Därför kan vi inte utesluta att en kongener driver de observerade föreningarna som ses för flera kongener.

sammantaget ger resultaten från denna analys av data som rapporterats i NHANES ytterligare bevis på effekten av PBDE på sköldkörteln. Vi observerade också en starkare effekt för postmenopausala kvinnor. Ytterligare forskning är motiverad för att bekräfta dessa resultat, särskilt när nästa cykel av NHANES-data med PBDE-serumkoncentrationer görs tillgängliga.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.