doentes

Tabela 1.Quadro 1. Características demográficas e clínicas dos doentes no início do estudo.

um total de 7180 doentes foram aleatorizados; 6390 doentes (89, 0%) completaram 12 meses do ensaio, e 6026 (83, 9%) completaram 24 meses (Fig. S2 no Apêndice suplementar). As razões para a interrupção foram semelhantes nos dois grupos de ensaio. As características demográficas e clínicas dos doentes no início do estudo foram equilibradas nos dois grupos (Tabela 1). A Idade Média dos doentes foi de 70, 9 anos. A média da densidade mineral óssea T foi de -2, 72 na coluna lombar, -2, 47 na anca total e -2, 75 no colo femoral. Um total de 1317 doentes (18, 3%) apresentaram fracturas vertebrais prevalentes (a maioria das quais de gravidade ligeira) e 1560 (21, 7%) apresentaram fracturas não vertebrais anteriores. As regiões geográficas com maior número de matrículas foram a América Latina (3084 pacientes) e a Europa Central e Oriental (2093 pacientes).

Eficácia De Fracturas Durante 12 Meses

Figura 2.Figura 2. Incidência de novas fracturas vertebrais, clínicas e não vertebrais.

os pontos finais coprimários foram as incidências cumulativas de novas fracturas vertebrais aos 12 meses e aos 24 meses (painel a). A relação de risco foi avaliada entre os doentes do grupo de romosozumab em comparação com os doentes do grupo placebo aos 12 meses (fim do período de dupla ocultação) e aos 24 meses (altura em que os doentes de ambos os grupos tinham recebido denosumab em fase aberta durante 12 meses). Incluem-se aqui os dados de doentes que foram aleatorizados e que tinham uma radiografia de base e pelo menos uma radiografia obtida após a visita de base. As curvas Kaplan–Meier da primeira fractura clínica (Painel B) e da primeira fractura não vertebral (Painel C) da análise tempo-A-evento são mostradas, incluindo o período de dupla ocultação ao longo de 12 meses e o período Com denosumab aberto de 12 a 24 meses. Os insets mostram os mesmos dados em um eixo y aumentado. Os dados de doentes que se retiraram do ensaio ou que chegaram ao fim do período de referência sem terem uma fractura foram censurados na última hora de observação. Os valores de P são para os resultados aos 12 meses e 24 meses e baseiam-se num modelo Cox proportion-hazards com ajuste para a idade e fractura vertebral prevalente, ajustado para comparações múltiplas.

Romosozumab foi associado com o risco de uma nova fratura vertebral que foi 73% menor do que o risco com placebo, em 12 meses (incidência de 0,5% no romosozumab grupo vs. 1,8% no grupo placebo; taxa de risco, de 0,27; Intervalo de confiança de 95%, 0, 16 a 0, 47; P<0, 001) (figura 2A e quadro S2 no Apêndice suplementar). Ao fim de 6 meses, ocorreram novas fracturas vertebrais em 14 doentes no grupo do romosozumab e em 26 doentes no grupo placebo. Entre 6 meses e 12 meses, ocorreram fracturas em mais 2 doentes no grupo do romosozumab, em comparação com 33 doentes adicionais no grupo do placebo. Romosozumab foi também associado a um risco de fractura clínica 36% inferior ao risco com placebo aos 12 meses; as fracturas ocorreram em 58 de 3589 doentes (1, 6%) no grupo de romosozumab vs. 90 da 3591 (2.5%) no grupo placebo (hazard ratio, de 0,64; IC 95%, 0,46 de 0,89; P=0,008) (Figura 2B e Tabela de S2 no Suplementar Anexo).

as fracturas não vertebrais constituíram a maioria (>85%) das fracturas clínicas. As fraturas de Nonvertebral ocorreu em 56 pacientes (1,6%) o romosozumab grupo e em 75 (2.1%) no grupo placebo (hazard ratio, de 0,75; IC 95%, de 0,53 a 1,05; P=0,10) (Figura 2C e Tabela de S2 no Suplementar Anexo). Devido à falta de significado estatístico para o ponto final não-vertebral e a sequência de ensaio pré-especificada, todas as outras análises de 12 meses de fractura foram consideradas exploratórias (quadro S2 no Apêndice suplementar).

O efeito do tratamento no pré-especificadas subgrupos foi consistente com relação aos novos vertebral, clínicas, e as fraturas de nonvertebral (dados não mostrados), excepto no que respeita à avaliação clínica e as fraturas de nonvertebral entre regiões geográficas, para que um tratamento significativo por região foram observadas interações (P=0,03 e P=0,04, respectivamente). Estes resultados foram avaliados em uma análise post hoc, que mostrou que a incidência de nonvertebral fratura na região da América latina foi de 1,5% (24 de 1550 pacientes) no romosozumab grupo em relação a 1,2% (19 de 1534) no grupo placebo (hazard ratio, de 1,25; IC 95%, 0,68 a 2.27). Por outro lado, entre os pacientes fora da região da América latina, a incidência foi de 1,6% (32 de 2039) no romosozumab grupo em relação a 2,7% (56 da 2057) no grupo placebo, o que representa um risco de que foi 42% menor no romosozumab grupo (hazard ratio, 0.58, IC 95%, 0,37 a de 0,89; P=0.4 para a interacção tratamento-por-região). O risco de fracturas osteoporóticas major, avaliado pela ferramenta de Avaliação do risco de fracturas (FRAX; desenvolvida pela Organização Mundial de Saúde ), foi de 8,7% na América Latina e 17,0% noutros países.

eficácia em fracturas durante 24 meses

todos os doentes fizeram a transição para denosumab no segundo ano. O acumulado de 24 meses, a incidência de nova fratura vertebral foi menor no grupo que receberam originalmente romosozumab (21 3325 pacientes ) do que no grupo que tinha originalmente receberam placebo (84 do 3327 ), com 75% menor risco no romosozumab grupo (taxa de risco, 0.25; 95% CI, de 0,16 para a 0,40; P<0,001) (Figura 2A). No segundo ano, 5 doentes do grupo que tinham recebido originalmente romosozumab e 25 do grupo que tinham recebido inicialmente placebo tiveram uma nova fractura vertebral.

não houve diferença significativa no risco de nonvertebral fratura de 24 meses (96 de 3589 pacientes no romosozumab grupo e 129 da 3591 no grupo placebo; hazard ratio, de 0,75; IC 95%, 0,57 para 0.97; nominal P = 0,03; ajustado P=0,06). Devido à sequência de testes pré-especificados, as comparações de tratamento para outros pontos finais de fracturas aos 24 meses foram consideradas exploratórias. Não houve diferença significativa no risco de fraturas clínicas entre o grupo que receberam originalmente romosozumab e o grupo que tinha originalmente receberam placebo (99 pacientes e 147 pacientes, respectivamente; hazard ratio, de 0,67; IC 95%, de 0,52 a 0,87; nominal P=0,002; ajustado P=0,10) (Figura 2B). Os pormenores são apresentados no quadro S2 do apêndice suplementar.

densidade óssea e marcadores da remodelação óssea

Figura 3.Figura 3. Alteração percentual em relação aos valores basais na densidade Mineral óssea e nos níveis dos marcadores da remodelação óssea.

são Mostrados os mínimos quadrados média de porcentagem de alterações na densidade mineral óssea na coluna lombar (Painel A), total de quadril (Painel B), e no colo do fêmur (Painel C) para os 128 pacientes que foram inscritos no substudy na densidade mineral óssea, que tinha uma linha de base de medição e de pelo menos uma medição obtido após a linha de base de visita (dois pacientes estavam faltando a avaliação de base para a coluna lombar). As diferenças médias dos mínimos quadrados entre os grupos para cada ponto temporal são apresentadas no quadro S3 do apêndice suplementar.; as diferenças médias estimadas entre grupos podem diferir das derivadas das estimativas médias apresentadas para os mínimos quadrados devido ao arredondamento. P < 0, 001 para as comparações entre grupos da variação percentual média em relação ao valor basal em todos os pontos temporais para todos os locais esqueléticos. A mediana do percentual de alteração de valores para os níveis de soro de procolágeno tipo 1 N-terminal propeptide (P1NP; Painel D) e o β-isômero do C-terminal telopeptide de colagénio tipo I (β-CTX; Painel E) são mostrados para os pacientes que foram inscritos no substudy de ossos-volume de negócios marcadores. As barras I indicam pontualmente intervalos de confiança de 95% para os valores de densidade mineral óssea e intervalos interquartil para os níveis de marcadores de remodelação óssea para os doentes que tiveram uma medição de base e pelo menos uma medição obtida após a visita de base; o número de doentes em cada grupo com dados em falta no início é apresentado no quadro S1 do apêndice suplementar. As comparações entre grupos da variação percentual na densidade mineral óssea foram analisadas com o uso de modelos de análise de covariância com ajuste para a densidade mineral óssea de base, tipo de máquina e Interação da densidade mineral óssea de base com o tipo de máquina. Os valores em falta foram imputados pelo método da última observação realizada e uma análise de sensibilidade com a utilização de um modelo de medidas repetidas revelou resultados semelhantes. Para as comparações da variação percentual média em relação ao valor basal nos valores de P1NP: P < 0.001 para as comparações em 14 dias e meses 1, 3, 3, mais de 14 dias, 6 além de 14 dias e 13; e no mês 6, P=0,33; o mês 9, P=0.95; o mês 12, P=0,006; mês 18, P=0.74; e mês 24, P=0.81. Para as comparações de média de porcentagem de mudança do patamar de β-CTX níveis: P<0,001 para as comparações em 14 dias e meses a 1, 6 além de 14 dias, 9 e 12; e no mês 3, P=0,25; mês 3 mais de 14 dias, P=0,005; o mês 6, P=0,08; mês 13, P=0.82; mês 18, P=0,06; e mês 24, P=0,04. Para os níveis P1NP e β-CTX, as comparações foram calculadas com o uso do teste Wilcoxon rank-sum.

Romosozumab aumento da densidade mineral óssea por 6 meses, e, em 12 meses, a percentagem de alteração de linha de base foi maior com romosozumab do que com placebo na coluna lombar, de 13,3 pontos percentuais (95% CI, de 11,9 para 14,7), no total de quadril, 6,9 pontos percentuais (95% CI, 5.6, 8.1), e no colo do fêmur, em 5,9 pontos percentuais (95% CI, 4.3 7.4) (P<0,001 para todas as comparações) (Figura 3A, 3B e 3C). A densidade mineral óssea continuou a aumentar no grupo de romosozumab após a transição para denosumab (P<0.001 para todas as comparações entre o grupo que recebeu originalmente romosozumab e o grupo que recebeu originalmente placebo) (figura 3A, 3B e 3C).

os níveis do marcador de formação óssea P1NP aumentaram rapidamente no grupo de romosozumab (pico máximo no dia 14) E voltaram aos níveis basais em 9 meses. Os níveis do marcador de reabsorção óssea β-CTX diminuíram precocemente durante o tratamento (diminuição máxima no dia 14) e permaneceram abaixo dos níveis no grupo placebo aos 12 meses (figura 3D e 3E). Nos pontos temporais pré-especificados quando os níveis foram também medidos 14 dias após a administração de romosozumab ou placebo, foram observados aumentos transitórios no nível P1NP e diminuições no nível β-CTX no grupo de romosozumab. O tratamento com Denosumab reduziu os níveis de P1NP e β-CTX de forma semelhante em cada grupo.

acontecimentos adversos e segurança

Quadro 2.Tabela 2. Acontecimentos Adversos.

a incidência de acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves foi equilibrada nos dois grupos, assim como a incidência de acontecimentos que foram classificados como osteoartrite, hiperostose, cancro, hipersensibilidade e acontecimentos cardiovasculares graves adjudicados (Tabela 2). Ocorreram acontecimentos adversos graves potencialmente indicativos de hipersensibilidade em 7 doentes no grupo de romosozumab no primeiro ano. Foram notificadas reacções no local da injecção, na sua maioria de gravidade ligeira, durante o período de 12 meses, em 187 doentes (5, 2%) no grupo do romosozumab e em 104 (2, 9%) no grupo do placebo.

dois acontecimentos que ocorreram em doentes no grupo de romosozumab foram considerados consistentes com a definição de osteonecrose da mandíbula. Um acontecimento ocorreu após 12 meses de tratamento com romosozumab no contexto de dentaduras inadequadas, e o outro ocorreu após 12 meses de tratamento com romosozumab e uma dose de denosumab após uma extracção dentária e osteomielite subsequente da mandíbula. Um acontecimento que foi considerado consistente com a definição de fractura femoral atípica ocorreu 3, 5 meses após a primeira dose de romosozumab; o doente tinha relatado uma história de dor prodromal no local da fractura iniciada antes do registo.

Durante os primeiros 15 meses de julgamento, o enlace anti-romosozumab anticorpos desenvolvidos em 646 pacientes no romosozumab grupo (18,0%), anticorpos neutralizantes desenvolvido em 25 pacientes no romosozumab grupo (de 0,7%), com nenhum efeito detectável na eficácia ou segurança (Tabelas S4 e S5 no Suplementar Anexo). Os níveis séricos de cálcio medianos corrigidos para a albumina foram mais baixos ao fim de 1 mês no grupo de romosozumab do que no grupo placebo (Alteração mediana em relação aos valores basais, -2.2% vs. 0, 0%).

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