nosso estudo encontrou uma associação positiva entre PBDE na doença do soro e da tiróide em mulheres dos EUA, um achado que sugere que os efeitos dos PBDE sobre hormônios da tiróide, documentados extensivamente em estudos toxicológicos e epidemiológicos, está levando a impactos significativos a jusante. Por exemplo, o aumento dos níveis de PBDE em animais, principalmente em ratinhos e ratos, tem sido associado a níveis alterados de T4 e T3 sugerindo desregulação da tiróide in vivo, com vários mecanismos de Acção propostos . Também foram observadas associações entre os níveis hormonais da tiróide e PBDEs em animais selvagens, incluindo aves, peixes e ursos polares . Em humanos, existem muitos estudos que descrevem achados semelhantes de associações entre concentrações de PBDE no soro e concentrações de hormona tiroideia .

um possível mecanismo que contribui para a redução do T4 sérico induzida pelo PBDE é o deslocamento do T4 da proteína de ligação do soro, a transitiretina (TTR) ou a globulina de ligação da tiroxina (TBG)-semelhante ao anteriormente observado para os bifenilos policlorados (PCB) . (Significativamente, um estudo que analisou os efeitos das misturas químicas observou um efeito potencialmente sinérgico nos níveis T4 com CO-exposições a bde 47 e PCB ). O T3 e o T4 viajam no sangue ligado às proteínas plasmáticas; apenas 0, 04% do T4 e 0.4 % de T3 não estão vinculados (ou” livres”) e, consequentemente, estão disponíveis para entrada e ação em tecidos-alvo . Os congéneres tetra-bromados, BDE 47 em particular, partilham uma estrutura semelhante à T4, com a estrutura do éter difenílico e quatro halogéneos (iodo para T4; bromo para BDE47). Uma grande diferença é que T4 tem um grupo hidroxila em um dos anéis, posicionado entre os dois halogéneos. No entanto, PBDEs são hidroxilados in vivo e, quando isso ocorre na posição meta, produz 3-OH-BDE47, que também tem o grupo hidroxilo posicionado entre dois halogéneos .

juntamente com evidências epidemiológicas e toxicológicas mostrando perturbações nas concentrações de hormônio da tireóide, estamos agora começando a entender mecanismos plausíveis pelos quais esta perturbação está ocorrendo; a semelhança de estruturas de produtos químicos exógenos com hormônios endógenos pode estar levando à competição por locais de ligação aos receptores, causando inibição ou amplificação. Para as hormonas tiroideias, um estudo de Cao et al. verificou-se que as PBDEs hidroxiladas se ligam à transtiretina (TTR) e à globulina de ligação à tiroxina (TBG) nos mesmos locais que a hormona alvo, T4. Hamers et al. as afinidades de ligação medidas para PBDEs e metabolitos ao TTR e relataram que os metabolitos hidroxilados se ligam 160-1600 vezes mais avidamente do que os compostos progenitores . Além disso, um estudo realizado por Butt e Stapleton descobriu que as PBDEs hidroxiladas são inibidores potentes da sulfatação hormonal da tiróide. Também relevante para o nosso estudo que se centrou no estado menopáusico, PBDEs hidroxilados têm sido mostrados para competir com as enzimas estrogênicas. Uma análise cristalográfica examinando a afinidade de ligação de 3-OH-BDE47 a uma enzima hormonal, a estrogénio sulfotransferase, demonstrou que o primeiro grupo fenólico posiciona o composto dentro da enzima de forma semelhante à que o 17ßestradiol situaria . Além disso, os autores demonstraram que este posicionamento cria ligações adicionais de hidrogênio através do grupo hidroxil, também similar ao 17ßestradiol, ao acomodar os dois halogéneos.

talvez o achado mais marcante e único neste estudo é que as chances de ter um problema de tireóide atual associado com PBDEs são muito maiores em mulheres pós-menopáusicas. Uma hipótese é que isto está relacionado com a alteração das concentrações hormonais em mulheres pós-menopáusicas e a afinidade das PBDEs para locais de ligação tanto para estrogénios como para hormonas tiroideias. A menopausa é iniciada quando os ovários interrompem a produção de duas hormonas, estrogénio e progesterona. Em pelo menos duas maneiras, a forte afinidade de ligação de Oh-PBDEs com a sulfotransferase de estrogénio pode interferir com a alteração dos níveis de estrogénio que ocorrem durante a menopausa. Primeiro, com menos estrogênio no sistema, pode haver aumento do metabolismo de PBDEs por esta enzima estrogênica . Em segundo lugar, o OH-PBDEs pode estar competindo para estes locais de ligação que são críticos para a remoção de estrogênio circulante produzido por outros tecidos, levando a níveis mais elevados do que o esperado de estrogênio circulante. Esta potencial interferência da via de depuração do estrogénio no fígado via sulfotransferase do estrogénio, por si só, não explicaria as maiores probabilidades de problemas da tiróide. No entanto, o estrogénio (e androgénio) pode aumentar os níveis de globulina de ligação da tiroxina sérica (TBG), interferindo com uma das três proteínas primárias responsáveis pelo transporte da hormona tiroideia no soro. Além desses impactos potenciais sobre o hormônio da tireóide através de estrogênio-mediada caminhos, PBDEs também pode ter um impacto direto sobre hormônios da tireóide através de soro de proteínas de ligação fora do mecanismo que envolve estrogênio; PBDEs mostram uma forte afinidade para tanto TBG e outro soro proteína de ligação, transtirretina, e, portanto, podem ter um impacto mais direto sobre circulação de hormônio tireoidiano níveis . Tudo isto sugere a interrupção da sinalização da tiróide por PBDEs que pode ser aumentada pelos níveis alterados de estrogénio durante a menopausa.

os resultados de estudos epidemiológicos sobre os efeitos das PBDE nas hormonas tiroideias são consistentes com os dados toxicológicos, na medida em que sugerem interferência na regulação da hormona tiroideia. No entanto, em alguns estudos epidemiológicos, estimativas de exposição a PBDE estão positivamente associadas a medidas da função tiroideia, e em outros o padrão oposto é observado. Por exemplo, num estudo de 297 lactentes, Herbstman et al. observou-se que os níveis séricos de PBDE no sangue do cordão umbilical estavam associados a níveis totais e livres de T4 reduzidos . Por outro lado, Turyk et al. (2008) realizou um estudo com 405 Adultos Do Sexo Masculino consumidores de peixe desportivo e observou uma tendência positiva entre os níveis séricos de T4 livre e PBDE . Um estudo mais recente encontrou uma associação positiva entre PBDEs no soro de mulheres grávidas e T4 e T3 totais e livres .

há inconsistências aparentes, então, na literatura epidemiológica, com alguns estudos mostrando associações positivas com PBDE e hormônios da tiróide e outros mostrando associações negativas. Notamos que as concentrações séricas de PBDE em muitos destes estudos de coorte estão em diferentes gamas da distribuição de concentração encontrada na população dos EUA, com alguns representando o baixo fim da exposição e outros no extremo superior (estudos selecionados; Tabela 3) . Além disso, parece razoável considerar a possibilidade de que adultos e fetos tenham muitas diferenças na fisiologia da tiróide que poderiam explicar pelo menos algumas dessas diferenças. No entanto, temos a hipótese de que uma explicação potencial das diferenças nos resultados se deve a: 1) respostas não monotónicas à dose de PBDEs e 2) onde no intervalo de resposta à dose foram realizados os estudos. Dentro do nosso estudo, utilizando dados do NHANES, o que representa uma ampla gama de população exposições nos EUA e, portanto, na teoria engloba os intervalos encontrados nesses outros estudos, observamos também que a forma da curva de resposta não é linear e sugere um não-monotônicas dose curva de resposta (NMDRC) pode existir (por exemplo, Q1 + Q2 têm maiores probabilidades de atual problema de tireóide em relação a P3; P4 também tem maiores probabilidades de atual problema de tireóide em relação à Q3). Vandenberg et al. publicou um artigo seminal que avalia a literatura relacionada com produtos químicos desreguladores endócrinos e respostas de dose baixa e não-monotônica, com implicações significativas para a nossa abordagem atual para a proteção da saúde pública . Vandenberg et al. declare que os NMDRCs são, “não a exceção, mas deve ser esperado e talvez mesmo comum”, e que não é mais aceitável demitir NMDRCs com base em uma falta de mecanismo, porque existem agora vários mecanismos potenciais para explicar esses fenômenos . Estes incluem a citotoxicidade (tóxica em concentrações elevadas e biologicamente activa em concentrações baixas), receptores e co – factores específicos das células e dos tecidos, sensibilidade aos receptores, baixo regulação e dessensibilização dos receptores, entre outros mecanismos propostos. Em nossa análise, os indivíduos no primeiro e último quartiles (Q1 + Q2 e Q4) têm maiores probabilidades de um problema de tireóide, em comparação com o Q3. Os resultados de outro estudo de PBDEs usando NHANES que focaram na diabetes e síndrome metabólica também foram sugestivos de um NMDRC para BDE 99 . É possível que a existência de um NMDRC para PBDEs possa explicar a aparente inconsistência em estudos que examinam a relação entre PBDEs e hormônios da tiróide. As concentrações séricas nestes estudos situam-se geralmente dentro de intervalos muito diferentes da distribuição completa das concentrações séricas observadas em NHANOS (Tabela 3). Por exemplo, a tendência central das concentrações de PBDE em Zota et al. eles descobriram que PBDEs estavam associados com T4 livre inferior. Em contraste, a tendência central das concentrações de PBDE em Abdelouahab et al. estão dentro do Q3 de NHANES, e eles descobriram que PBDEs estavam associados com o efeito oposto (maior livre T4). É necessária mais investigação para explorar plenamente esta hipótese.

Tabela 3 Selecionado de relatórios de estudos de associações entre soro BDE 47 concentrações (em ng/g de lipídios) e associações com hormônio da tireóide, em relação ao NHANES concentrações de soro

Uma limitação do nosso estudo é a incapacidade de esta análise para determinar a causalidade, porque os dados são da seção transversal; assim, não temos temporalidade capturada nos dados para saber se a exposição precedeu o resultado. Além disso, a abordagem padrão para a análise das concentrações séricas de compostos lipofílicos consiste em ajustar as concentrações com base no teor de lípidos no soro e comunicar os resultados como “lípidos ajustados”. Esta abordagem, no entanto, pode ter uma limitação crítica. As hormonas tiroideias afetam o metabolismo lipídico em vários pontos-síntese, mobilização e degradação . Se uma pessoa tem uma doença da tiróide não causada pela exposição ao PBDE, e a doença aumenta o metabolismo lipídico levando à diminuição dos lípidos na corrente sanguínea, em seguida, ajustar PBDEs por esta menor concentração de lípidos produz uma maior concentração de PBDE ajustada pelos lípidos, criando o aparecimento de uma associação positiva entre a doença da tiróide e PBDEs. Por conseguinte, é possível que as mulheres que se auto-notificam da doença tiroideia actual apresentem concentrações séricas elevadas de PBDE ajustadas aos lípidos como resultado da ocorrência de doença tiroideia. Além disso, mesmo que as concentrações séricas não sejam ajustadas para o teor de lípidos, a concentração sérica ainda é impactada pelo teor de lípidos na corrente sanguínea, de modo que uma solução simples não pode ser usando concentrações séricas que não são ajustadas pelos lípidos (nós realizamos uma análise usando concentrações de peso úmido e encontramos resultados semelhantes como quando usamos concentrações normalizadas pelos lípidos; arquivo adicional 1: Tabela S1). Considerando estes pontos, é plausível então que a relação da disfunção tiroideia com PBDEs pode ser uma função da causalidade reversa, com concentrações de PBDE, ajuste de lípidos ou não, simplesmente um resultado da disfunção tiroideia e metabolismo lipídico alterado.

outra limitação potencial deste estudo é a falta de especificidade no questionário NHANES relativo a problemas da tiróide. NHANES é um levantamento de saúde nacional representativo (EUA) que, devido à sua amplitude, apenas cobre a doença relacionada com a tiróide com três questões não específicas: 1) o seu médico alguma vez lhe disse que tem um problema da tiróide, 2) que ainda tem um problema da tiróide e 3) que tem um cancro da tiróide. No entanto, o “problema da tiróide” e o “cancro da tiróide” abrangem uma vasta gama de doenças específicas (por exemplo, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nódulos, tiroidite, bócio; cancro da tiróide papilar, cancro da tiróide folicular, cancro da tiróide medular), cada uma com a sua própria etiologia potencial (por exemplo, deficiência de iodo, doença de Graves, Doença de Hashimoto, radiação, produtos químicos ambientais). Apesar da falta de especificidade nas perguntas de NHANES sobre as variáveis de resultado, que provavelmente viriam a influenciar os resultados em direção a um achado nulo, ainda observamos associações fortes e consistentes entre PBDEs em problemas de soro e tireóide. Por último, os congéneres disponíveis para análise em NHANES são também do mesmo produto comercial e estão correlacionados em amostras de carga ambiental e corporal . Portanto, não podemos descartar que um congénere está dirigindo as associações observadas para vários congéneres.

globalmente, os resultados desta análise de dados comunicados em NHANES fornecem provas adicionais do impacto dos PBDE na tiróide. Também observamos um efeito mais forte nas mulheres pós-menopáusicas. É necessária investigação adicional para confirmar estes resultados, particularmente quando se disponibilizam os dados do próximo ciclo de NHANOS com concentrações séricas de PBDE.

Deixe uma resposta

O seu endereço de email não será publicado.