nasze badanie wykazało pozytywny związek między PBDE w surowicy a chorobą tarczycy u kobiet w USA, odkrycie, które sugeruje, że wpływ PBDE na hormony tarczycy, szeroko udokumentowany w badaniach toksykologicznych i epidemiologicznych, prowadzi do znaczących następstw. Na przykład zwiększone poziomy PBDE u zwierząt, głównie w badaniach na myszach i szczurach, były związane ze zmienionymi poziomami T4 i T3 sugerującymi dysregulację tarczycy in vivo, z kilkoma proponowanymi mechanizmami działania . Związki między poziomem hormonów tarczycy i PBDE zaobserwowano również dla zwierząt na wolności, w tym ptaków, ryb i niedźwiedzi polarnych . U ludzi, istnieje wiele badań, które opisują podobne wyniki związków między stężeniem PBDE w surowicy i stężeniem hormonów tarczycy .

jednym z możliwych mechanizmów odpowiedzialnych za indukowane przez PBDE zmniejszenie stężenia T4 w surowicy krwi jest wyparcie T4 z białka wiążącego transtyretynę (TTR) lub globuliny wiążącej tyroksynę (TBG) —podobnie jak to było wcześniej obserwowane dla polichlorowanych bifenyli (PCB) . (Co istotne, w badaniu badającym wpływ mieszanin chemicznych zaobserwowano potencjalnie synergiczny wpływ na poziomy T4 przy jednoczesnej ekspozycji na BDE 47 i PCB). T3 i T4 przemieszczają się we krwi związanej z białkami osocza; tylko 0,04 % T4 i 0.4 % T3 jest niezwiązane (lub „wolne”), a zatem dostępne do wejścia i działania w tkankach docelowych . Kongenery tetra-bromowane, w szczególności BDE 47, mają podobną strukturę do T4, przy czym oba mają strukturę eteru difenylowego i cztery halogeny (JOD dla T4; brom dla BDE47). Główną różnicą jest to, że T4 ma grupę hydroksylową na jednym z pierścieni, umieszczonych między dwoma halogenami. Jednak PBDE są hydroksylowane in vivo i, gdy zachodzi to w pozycji meta, daje 3-OH-BDE47, który ma również grupę hydroksylową umieszczoną między dwoma halogenami .

wraz z epidemiologicznymi i toksykologicznymi dowodami wskazującymi na zaburzenia w stężeniach hormonów tarczycy, zaczynamy teraz rozumieć wiarygodne mechanizmy, dzięki którym następuje to zaburzenie; podobieństwo struktur egzogennych substancji chemicznych do endogennych hormonów może prowadzić do konkurencji o miejsca wiązania receptorów, powodując ich hamowanie lub amplifikację. Dla hormonów tarczycy, badanie przeprowadzone przez Cao et al. stwierdzono, że hydroksylowane PBDE wiążą się z transtyretyną (TTR) i globuliną wiążącą tyroksynę (TBG) w tych samych miejscach co docelowy hormon, T4. Hamers i in. mierzono powinowactwo wiązania PBDE i metabolitów do TTR i zgłaszano, że hydroksylowane metabolity wiążą się 160-1600 razy chętniej niż związki macierzyste . Co więcej, Badanie przeprowadzone przez Butt i Stapleton wykazało, że hydroksylowane PBDE są silnymi inhibitorami siarczanowania hormonów tarczycy. Również istotne dla naszego badania, które koncentruje się na stanie menopauzy, hydroksylowane PBDE wykazano konkurować z enzymami estrogenowymi. Analiza krystalograficzna badająca powinowactwo wiązania 3-OH-BDE47 do enzymu hormonalnego, sulfotransferazy estrogenowej, wykazała, że pierwsza grupa fenolowa pozycjonuje związek w enzymie podobnie jak 17ßestradiol . Ponadto autorzy wykazali, że takie pozycjonowanie tworzy dodatkowe wiązanie wodorowe poprzez grupę hydroksylową, również podobną do 17ßestradiolu, przy jednoczesnym uwzględnieniu dwóch halogenów.

prawdopodobnie najbardziej uderzającym i unikalnym odkryciem w tym badaniu jest to, że szanse na obecny problem z tarczycą związany z PBDE są znacznie wyższe u kobiet po menopauzie. Jedną z hipotez jest to, że jest to związane ze zmianą stężenia hormonów u kobiet po menopauzie i powinowactwem PBDE do miejsc wiązania zarówno estrogenów, jak i hormonów tarczycy. Menopauza rozpoczyna się, gdy jajniki zaprzestają produkcji dwóch hormonów, estrogenu i progesteronu. Co najmniej na dwa sposoby silne powinowactwo wiązania OH-PBDE z sulfotransferazą estrogenową może zakłócać zmianę poziomu estrogenu, która występuje podczas menopauzy. Po pierwsze, przy mniejszej ilości estrogenu w systemie, może dojść do zwiększenia metabolizmu PBDE przez ten enzym estrogenowy . Po drugie, OH-PBDE mogą konkurować o te miejsca wiązania, które są krytyczne dla usuwania krążącego estrogenu wytwarzanego przez inne tkanki, co prowadzi do wyższych niż oczekiwano poziomów krążącego estrogenu. Ta potencjalna interferencja szlaku klirensu estrogenu w wątrobie przez sulfotransferazę estrogenu sama w sobie nie wyjaśniałaby większych szans na problemy z tarczycą. Jednak estrogen (i androgen) może zwiększać poziom globuliny wiążącej tyroksynę w surowicy (TBG), zakłócając jeden z trzech podstawowych białek odpowiedzialnych za transport hormonów tarczycy w surowicy. Oprócz tych potencjalnych oddziaływań na hormony tarczycy za pośrednictwem szlaków mediowanych przez estrogeny, PBDE mogą również mieć bezpośredni wpływ na hormony tarczycy poprzez białka wiążące surowicę poza mechanizmem, który obejmuje estrogen; PBDE wykazują silne powinowactwo zarówno do TBG, jak i innego białka wiążącego surowicę, transtyretyny, i dlatego mogą mieć bardziej bezpośredni wpływ na poziom krążących hormonów tarczycy . Wszystko to sugeruje zakłócenia sygnalizacji tarczycy przez PBDE, które mogą być wzmocnione przez zmieniony poziom estrogenu podczas menopauzy.

wyniki badań epidemiologicznych dotyczących wpływu PBDE na hormony tarczycy są zgodne z dowodami toksykologicznymi, ponieważ sugerują ingerencję w regulację hormonów tarczycy. Jednak w niektórych badaniach epidemiologicznych szacunki ekspozycji na PBDE są pozytywnie związane z pomiarami czynności tarczycy, a w innych obserwuje się odwrotny wzór. Na przykład, w badaniu 297 niemowląt, Herbstman et al. zaobserwowano, że stężenie PBDE w surowicy krwi pępowinowej było związane ze zmniejszeniem całkowitego i wolnego stężenia T4 . Odwrotnie, Turyk et al. (2008) przeprowadził badanie 405 dorosłych samców ryb sportowych i zaobserwował pozytywną tendencję między wolnym T4 a poziomem PBDE w surowicy . Nowsze badania wykazały pozytywny związek między PBDE w surowicy kobiet w ciąży i surowicy całkowitej i wolnej T4 i T3 .

wydaje się, że istnieją niespójności, a w literaturze epidemiologicznej niektóre badania wykazują pozytywne skojarzenia z PBDE i hormonami tarczycy, a inne wykazują negatywne skojarzenia. Zauważamy, że stężenia PBDE w surowicy w wielu z tych badań kohortowych mieszczą się w różnych zakresach rozkładu stężeń występujących w populacji USA, z których niektóre reprezentują niski koniec ekspozycji, a inne na wysokim końcu (wybrane badania; Tabela 3) . Co więcej, rozsądne wydaje się rozważenie możliwości, że dorośli i płody mają wiele różnic w fizjologii tarczycy, które mogłyby wyjaśnić przynajmniej niektóre z tych różnic. Stawiamy jednak hipotezę, że potencjalne wyjaśnienie różnic w ustaleniach wynika z: 1) nie monotoniczne odpowiedzi dawkowe na PBDE oraz 2) w przypadku, gdy w zakresie od dawki do odpowiedzi przeprowadzono badania. W ramach naszego badania wykorzystującego dane NHANES, które reprezentują pełny zakres ekspozycji populacji w USA i dlatego teoretycznie obejmują zakresy Znalezione w tych innych badaniach, zaobserwowaliśmy również, że kształt krzywej odpowiedzi jest nieliniowy i sugeruje, że może istnieć nie-monotoniczna krzywa odpowiedzi dawki (np. Q1 + Q2 mają wyższe szanse na obecny problem tarczycy w stosunku do Q3; Q4 ma również wyższe szanse na obecny problem tarczycy w stosunku do Q3). Vandenberg et al. opublikował przełomowy artykuł oceniający literaturę związaną z substancjami chemicznymi powodującymi zaburzenia endokrynologiczne oraz niskodawkowymi i niemonotonicznymi reakcjami na dawki, co ma znaczący wpływ na nasze obecne podejście do ochrony zdrowia publicznego . Vandenberg et al. stwierdzają, że Nmdrc są „nie wyjątkiem, ale powinny być oczekiwane, a może nawet powszechne” i że nie można już odrzucać Nmdrc ze względu na Brak mechanizmu, ponieważ istnieje obecnie kilka potencjalnych mechanizmów wyjaśniających te zjawiska . Należą do nich cytotoksyczność (toksyczna w wysokich stężeniach i biologicznie aktywna w niskich stężeniach), specyficzne dla komórek i tkanek receptory i Ko – czynniki, wrażliwość na receptor oraz obniżona Regulacja i odczulanie receptora, wśród innych proponowanych mechanizmów. W naszej analizie, osoby w pierwszym i ostatnim kwartylu (Q1 + Q2 i Q4) mają większe szanse na problem z tarczycą w porównaniu do Q3. Wyniki innych badań PBDE z użyciem NHANÓW, które koncentrowały się na cukrzycy i zespole metabolicznym, również sugerowały nmdrc dla BDE 99 . Możliwe, że istnienie NMDRC dla PBDE może wyjaśniać pozorną niespójność w badaniach badających związek między PBDE a hormonami tarczycy. Stężenia w surowicy w tych badaniach na ogół mieszczą się w bardzo różnych zakresach pełnego rozkładu stężeń w surowicy obserwowanych w NHANACH (Tabela 3). Na przykład, Centralna tendencja stężenia PBDE w Zota et al. mieszczą się w Q4 NHANÓW i odkryli, że PBDE były związane z niższym wolnym T4. Natomiast Centralna tendencja stężeń PBDE w Abdelouahab et al. mieszczą się w Q3 NHANÓW i odkryli, że PBDE są związane z odwrotnym efektem (wyższy wolny T4). Potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zbadać tę hipotezę.

Tabela 3 wybrane badania opisujące związki między stężeniami BDE 47 w surowicy (ng/g lipidów) i związkami z hormonem tarczycy w odniesieniu do stężeń nhanów w surowicy

ograniczeniem naszego badania jest niezdolność tej analizy do określenia przyczynowości, ponieważ dane są przekrojowe; w związku z tym nie mamy czasowości przechwytywanej w danych, aby wiedzieć, czy ekspozycja poprzedzała wynik. Ponadto standardowe podejście do analizy stężeń w surowicy związków lipofilowych polega na dostosowaniu stężeń w oparciu o zawartość lipidów w surowicy i zgłaszaniu wyników jako „skorygowanych o lipidy”. Takie podejście może jednak mieć krytyczne ograniczenie. Hormony tarczycy wpływają na metabolizm lipidów w kilku punktach-syntezę, mobilizację i degradację . Jeśli dana osoba ma chorobę tarczycy nie spowodowaną ekspozycją na PBDE, a choroba zwiększa metabolizm lipidów, prowadząc do niższych lipidów we krwi, dostosowanie PBDE przez to niższe stężenie lipidów daje wyższe stężenie PBDE dostosowane do lipidów, tworząc wygląd pozytywnego związku między chorobą tarczycy a PBDE. W związku z tym możliwe jest, że w wyniku choroby tarczycy u kobiet, które samodzielnie zgłaszają aktualną chorobę tarczycy, występuje podwyższone stężenie PBDE skorygowane o stężenie lipidów w surowicy. Ponadto, nawet jeśli stężenia w surowicy nie są dostosowane do zawartości lipidów, stężenie w surowicy nadal ma wpływ na zawartość lipidów we krwi, więc proste rozwiązanie nie może być przy użyciu stężeń w surowicy, które nie są dostosowane do lipidów (przeprowadziliśmy analizę przy użyciu stężenia mokrej masy i znaleźliśmy podobne wyniki, jak przy użyciu stężeń znormalizowanych lipidów; dodatkowy plik 1: Tabela S1). Biorąc pod uwagę te punkty, jest prawdopodobne, że związek dysfunkcji tarczycy z PBDE może być funkcją odwrotnej przyczynowości, ze stężeniami PBDE, dostosowanymi do lipidów lub nie, po prostu wynikiem dysfunkcji tarczycy i zmienionego metabolizmu lipidów.

kolejnym potencjalnym ograniczeniem tego badania jest brak swoistości w kwestionariuszu NHANES dotyczącym problemów z tarczycą. NHANES jest krajowym reprezentatywnym badaniem zdrowia (U. S.), które ze względu na zakres obejmuje tylko choroby związane z tarczycą z trzema niespecyficznymi pytaniami: 1) czy lekarz kiedykolwiek powiedział ci, że masz problem z tarczycą, 2) Czy nadal masz problem z tarczycą i 3) Czy masz raka tarczycy. Jednak „problem tarczycy” i „rak tarczycy” obejmują szeroki zakres określonych chorób (np. nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, guzki, zapalenie tarczycy, wole; rak brodawkowaty tarczycy, rak pęcherzykowy tarczycy, rak rdzeniasty tarczycy), z których każda ma własną potencjalną etiologię (np. niedobór jodu, choroba Gravesa-Basedowa, Choroba Hashimoto, promieniowanie, chemikalia środowiskowe). Pomimo braku swoistości w pytaniach NHANES dotyczących zmiennych wyników, które prawdopodobnie spowodowałyby odchylenie wyników w kierunku stwierdzenia zerowego, nadal obserwowaliśmy silne i spójne skojarzenia między PBDE w surowicy i problemach z tarczycą. Wreszcie, kongenery dostępne do analizy w NHANES również pochodzą z tego samego produktu komercyjnego i są skorelowane w próbkach środowiskowych i obciążeniowych. Dlatego nie możemy wykluczyć, że jeden kongener napędza obserwowane skojarzenia obserwowane dla kilku kongenerów.

ogólnie, wyniki tej analizy danych dotyczących NHANES dostarczają dodatkowych dowodów na wpływ PBDE na tarczycę. Zaobserwowaliśmy również silniejszy efekt u kobiet po menopauzie. Konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych badań w celu potwierdzenia tych wyników, szczególnie w przypadku udostępnienia danych dotyczących kolejnego cyklu NHANES ze stężeniami PBDE w surowicy.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.