pacjentów

Tabela 1.Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.

łącznie 7180 pacjentów poddano randomizacji; 6390 pacjentów (89,0%) ukończyło 12 miesięcy badania, a 6026 (83,9%) ukończyło 24 miesiące (rys. S2 w dodatku uzupełniającym). Przyczyny przerwania leczenia były podobne w obu grupach badawczych. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów na początku badania były zrównoważone w obu grupach (Tabela 1). Średni wiek pacjentów wynosił 70,9 lat. Średnia ocena gęstości mineralnej kości t wynosiła -2,72 w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, -2,47 w całym odcinku biodrowym i -2,75 w szyjce kości udowej. W sumie u 1317 pacjentów (18,3%) stwierdzono powszechne złamanie kręgów (z których większość miała łagodny stopień ciężkości), a u 1560 pacjentów (21,7%) stwierdzono wcześniejsze złamanie niekręgowe. Regionami geograficznymi o największej liczbie pacjentów były Ameryka Łacińska (3084 pacjentów) oraz Europa Środkowo-Wschodnia (2093 pacjentów).

12-Miesięczna Skuteczność Złamań

Rycina 2.Rys. 2. Częstość występowania nowych złamań kręgów, klinicznych i Niekręgowych.

końcowymi punktami końcowymi były łączne przypadki nowych złamań kręgów po 12 miesiącach i po 24 miesiącach (Panel a). Współczynnik ryzyka oceniano u pacjentów w grupie otrzymującej romosozumab w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej placebo po 12 miesiącach (koniec okresu podwójnie ślepej próby) i po 24 miesiącach (do tego czasu pacjenci w obu grupach otrzymywali denosumab w otwartej próbie przez 12 miesięcy). Przedstawiono tutaj DANE od pacjentów, którzy przeszli randomizację i mieli wyjściowe zdjęcie RTG oraz co najmniej jedno zdjęcie RTG uzyskane po wizycie wyjściowej. Przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera pierwszego złamania klinicznego (Panel B) i pierwszego złamania niekręgowego (Panel C) z analizy czasu do zdarzenia, w tym okres podwójnie ślepej próby przez 12 miesięcy i okres z otwartym badaniem denosumabu od 12 do 24 miesięcy. Wstawki pokazują te same dane na powiększonej osi Y. Dane od pacjentów, którzy wycofali się z badania lub którzy osiągnęli koniec okresu sprawozdawczego bez złamania, zostały ocenzurowane w czasie ostatniej obserwacji. Wartości P dotyczą wyników po 12 miesiącach i 24 miesiącach i są oparte na modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z dostosowaniem do wieku i częstych złamań kręgów, dostosowanym do wielokrotnych porównań.

Romosozumab był związany z ryzykiem nowych złamań kręgów, które było o 73% mniejsze niż ryzyko dla placebo po 12 miesiącach (częstość występowania, 0, 5% w grupie romosozumabu vs. 1, 8% w grupie placebo; współczynnik ryzyka, 0, 27; 95% przedział ufności, 0, 16 do 0, 47; P<0 ,001) (rysunek 2a i tabela S2 w dodatku uzupełniającym). Do 6 miesięcy nowe złamania kręgów wystąpiły u 14 pacjentów w grupie otrzymującej romosozumab i u 26 pacjentów w grupie placebo. W okresie od 6 miesięcy do 12 miesięcy złamania wystąpiły u 2 dodatkowych pacjentów w grupie otrzymującej romosozumab, w porównaniu z 33 dodatkowymi pacjentami w grupie otrzymującej placebo. Romosozumab był również związany z ryzykiem złamania klinicznego, które było o 36% mniejsze niż ryzyko dla placebo po 12 miesiącach; złamania wystąpiły u 58 Z 3589 pacjentów (1,6%) w grupie otrzymującej romosozumab vs. 90 z 3591 (2,5%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka, 0,64; 95% CI, 0,46 do 0,89; P=0,008) (rycina 2b i tabela S2 w dodatku uzupełniającym).

złamania Niekręgowe stanowiły większość (>85%) złamań klinicznych. Złamania niekręgowe wystąpiły u 56 pacjentów (1,6%) w grupie otrzymującej romosozumab i u 75 (2,1%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka, 0,75; 95% CI, 0,53 do 1,05; P=0,10) (rycina 2C I Tabela S2 w dodatku uzupełniającym). Ze względu na brak istotności statystycznej dla punktu końcowego niekręgowego i określonej wcześniej sekwencji badań, wszystkie pozostałe 12-miesięczne analizy punktu końcowego złamania uznano za rozpoznawcze (tabela S2 w dodatku uzupełniającym).

efekt leczenia w określonych wcześniej podgrupach był zgodny w odniesieniu do nowych złamań kręgów, złamań klinicznych i złamań niekręgowych (brak danych), z wyjątkiem złamań klinicznych i złamań niekręgowych w różnych regionach geograficznych, w przypadku których obserwowano istotne interakcje w poszczególnych regionach leczenia (odpowiednio P=0, 03 I P=0, 04). Wyniki te oceniano w analizie post hoc, która wykazała, że częstość występowania złamań niekręgowych w regionie Ameryki Łacińskiej wynosiła 1,5% (24 ze 1550 pacjentów) w grupie otrzymującej romosozumab w porównaniu z 1,2% (19 ze 1534) w grupie otrzymującej placebo (współczynnik ryzyka, 1,25; 95% CI, 0,68 do 2,27). Natomiast wśród pacjentów spoza regionu Ameryki Łacińskiej częstość występowania wynosiła 1,6% (32 z 2039) w grupie otrzymującej romosozumab w porównaniu z 2,7% (56 z 2057) w grupie otrzymującej placebo, co stanowiło ryzyko mniejsze o 42% w grupie otrzymującej romosozumab (współczynnik ryzyka, 0,58, 95% CI, 0,37 do 0,89; P=0.W zależności od regionu leczenia). Odpowiednie wyjściowe 10-letnie ryzyko poważnych złamań osteoporozowych, ocenione za pomocą narzędzia do oceny ryzyka złamań (FRAX; opracowanego przez Światową Organizację Zdrowia ), wynosiło 8,7% w Ameryce Łacińskiej i 17,0% w innych krajach.

24-miesięczna skuteczność złamań

wszyscy pacjenci przeszli na denosumab w drugim roku leczenia. Skumulowana 24-miesięczna częstość występowania nowych złamań kręgów była mniejsza w grupie, która pierwotnie otrzymywała romosozumab (21 z 3325 pacjentów ) niż w grupie, która pierwotnie otrzymywała placebo (84 z 3327), przy 75% niższym ryzyku w grupie otrzymującej romosozumab (współczynnik ryzyka, 0, 25; 95% CI, 0, 16 do 0, 40; P<0, 001) (rycina 2A). W drugim roku u 5 pacjentów z grupy, która pierwotnie otrzymywała romosozumab i u 25 pacjentów z grupy, która pierwotnie otrzymywała placebo, wystąpiło nowe złamanie kręgów.

nie stwierdzono istotnej różnicy w ryzyku złamań niekręgowych po 24 miesiącach (96 z 3589 pacjentów w grupie romosozumabu i 129 z 3591 w grupie placebo; współczynnik ryzyka, 0, 75; 95% CI, 0, 57 do 0, 97; nominalny P = 0, 03; skorygowany P=0, 06). Ze względu na wcześniej określoną sekwencję badań, porównywanie leczenia dla innych punktów końcowych złamania po 24 miesiącach uznano za rozpoznawcze. Nie stwierdzono istotnej różnicy w ryzyku złamań klinicznych pomiędzy grupą, która pierwotnie otrzymywała romosozumab, a grupą, która pierwotnie otrzymywała placebo (odpowiednio 99 pacjentów i 147 pacjentów; współczynnik ryzyka, 0,67; 95% CI, 0,52 do 0,87; nominalny P = 0,002; skorygowany P = 0,10) (rycina 2b). Szczegóły przedstawiono w tabeli S2 w dodatku uzupełniającym.

gęstość kości i markery obrotu kostnego

ryc. 3.rys. 3. Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowych gęstości mineralnej kości i poziomów markerów obrotu Kości.

przedstawiono średnie procentowe zmiany gęstości mineralnej kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (Panel A), biodrze całkowitym (panel B) i szyjce kości udowej (panel C) U 128 pacjentów włączonych do badania gęstości mineralnej kości, u których wykonano pomiar początkowy i co najmniej jeden pomiar po wizycie wyjściowej (dwóch pacjentów nie uzyskało oceny wyjściowej dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa). Najmniejsze kwadraty średnie różnice między grupami dla każdego punktu czasowego przedstawiono w tabeli S3 w dodatku uzupełniającym; szacowane średnie różnice między grupami mogą różnić się od tych uzyskanych z przedstawionych szacunków średnich najmniejszych kwadratów ze względu na zaokrąglenie. P<0, 001 Dla porównania między grupami średniej procentowej zmiany w stosunku do wartości wyjściowych we wszystkich punktach czasowych dla wszystkich miejsc szkieletowych. Mediana wartości zmian procentowych dla stężenia N-końcowego propeptydu prokolagenu typu 1 w surowicy (P1np; Panel D) i izomeru β-końcowego telopeptydu typu i kolagenu (β-CTX; Panel E) przedstawiono u pacjentów, którzy zostali włączeni do badania markerów obrotu kostnego. I słupki wskazują punktowo 95% przedziały ufności dla wartości gęstości mineralnej kości i przedziały międzykwartylowe dla poziomów markerów obrotu kostnego u pacjentów, którzy mieli pomiar początkowy i co najmniej jeden pomiar uzyskany po wizycie wyjściowej; liczbę pacjentów w każdej grupie, u których brak danych na początku badania podano w tabeli S1 w dodatku uzupełniającym. Porównano procentową zmianę gęstości mineralnej kości między grupami z wykorzystaniem modeli analizy kowariancji z dostosowaniem do wyjściowej gęstości mineralnej kości, typu maszyny i interakcji wyjściowej gęstości mineralnej kości z typem maszyny. Brakujące wartości zostały przypisane za pomocą metody ostatniej obserwacji, a analiza wrażliwości z wykorzystaniem modelu miar powtarzanych wykazała podobne wyniki. Dla porównania średniej procentowej zmiany wartości P1NP w stosunku do wartości wyjściowych: P<0.001 dla porównań po 14 dniach oraz po miesiącach 1, 3, 3 plus 14 dni, 6 plus 14 dni i 13; oraz po miesiącu 6, P=0, 33; 9, P=0, 95; 12, P=0, 006; 18, P=0, 74; oraz po miesiącu 24, p=0, 81. Dla porównania średniej procentowej zmiany w stosunku do wartości wyjściowych stężenia β-CTX: P<0, 001 Dla porównania po 14 dniach i po miesiącach 1, 6 plus 14 dni, 9 i 12 oraz po miesiącu 3, P=0, 25; po miesiącu 3 plus 14 dni, P=0, 005; po miesiącu 6, P=0, 08; po miesiącu 13, P=0, 82; po miesiącu 18, P=0, 06; oraz po miesiącu 24, p=0, 04. Dla poziomów P1NP i β-CTX porównania obliczono przy użyciu testu sumy Rang Wilcoxona.

Romosozumab zwiększył gęstość mineralną kości o 6 miesięcy, a po 12 miesiącach procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej była większa w przypadku romosozumabu niż w przypadku placebo w odcinku lędźwiowym kręgosłupa o 13,3 punktu procentowego (95% CI, 11,9 do 14,7), w stawie biodrowym całkowitym o 6,9 punktu procentowego (95% CI, 5,6 do 8,1), a w szyjce kości udowej o 5,9 punktu procentowego (95% CI, 4,3 do 7,4) (p<0, 001 dla wszystkich porównań) (rycina 3A, 3B i 3C). Po przejściu na denosumab (P<0.001 dla wszystkich porównań pomiędzy grupą, która pierwotnie otrzymała romosozumab i grupą, która pierwotnie otrzymała placebo) (rycina 3a, 3b i 3C).

w grupie otrzymującej romosozumab stężenie markera tworzenia kości P1NP gwałtownie wzrosło (maksymalny szczyt w 14. dniu) i powróciło do wartości wyjściowych o 9 miesięcy. Stężenie markera resorpcji kości β-CTX zmniejszało się we wczesnym okresie leczenia (maksymalny spadek w 14. dniu) i pozostawało poniżej poziomu w grupie placebo po 12 miesiącach (rycina 3D i 3e). W określonych wcześniej punktach czasowych, kiedy stężenia były również mierzone 14 dni po podaniu romosozumabu lub placebo, obserwowano przejściowe zwiększenie stężenia P1NP i zmniejszenie stężenia β-CTX w grupie otrzymującej romosozumab. Leczenie denosumabem w podobny sposób zmniejszało stężenie P1NP i β-CTX w każdej grupie.

zdarzenia niepożądane i bezpieczeństwo

Tabela 2.Tabela 2. Działania Niepożądane.

częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych była równoważna w obu grupach, podobnie jak częstość występowania zdarzeń, które zostały sklasyfikowane jako choroba zwyrodnieniowa stawów, hiperostoza,rak, nadwrażliwość i ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (Tabela 2). Ciężkie zdarzenia niepożądane mogące wskazywać na nadwrażliwość wystąpiły u 7 pacjentów w grupie otrzymującej romosozumab w pierwszym roku leczenia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w większości o łagodnym nasileniu, zgłaszano w okresie 12 miesięcy u 187 pacjentów (5,2%) w grupie otrzymującej romosozumab i u 104 (2,9%) w grupie placebo.

dwa zdarzenia, które wystąpiły u pacjentów w grupie otrzymującej romosozumab, uznano za zgodne z definicją martwicy kości szczęki. Jedno zdarzenie wystąpiło po 12 miesiącach leczenia romosozumabem w kontekście źle dopasowanej protezy, a drugie zdarzenie wystąpiło po 12 miesiącach leczenia romosozumabem i jednej dawce denosumabu po ekstrakcji zęba i późniejszym zapaleniu kości i szpiku szczęki. Jedno zdarzenie uznane za zgodne z definicją nietypowego złamania kości udowej miało miejsce 3,5 miesiąca po podaniu pierwszej dawki romosozumabu; pacjent zgłaszał w wywiadzie ból prodromalny w miejscu złamania, rozpoczynający się przed zapisem.

w ciągu pierwszych 15 miesięcy badania u 646 pacjentów w grupie leczonej romosozumabem (18,0%) wytworzyły się wiążące przeciwciała przeciwko romosozumabowi, a u 25 pacjentów w grupie leczonej romosozumabem (0,7%) wytworzyły się przeciwciała neutralizujące, bez wykrywalnego wpływu na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania (tabele S4 i S5 w dodatku uzupełniającym). Mediana stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin była mniejsza po 1 miesiącu w grupie otrzymującej romosozumab niż w grupie otrzymującej placebo (mediana zmiany w stosunku do wartości wyjściowych, -2.2% vs. 0, 0%).

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.