studiul nostru a găsit o asociere pozitivă între PBDE în ser și boala tiroidiană la femeile din SUA, o constatare care sugerează că efectele PBDE asupra hormonilor tiroidieni, documentate pe larg în studiile toxicologice și epidemiologice, conduc la impacturi semnificative în aval. De exemplu, nivelurile crescute de PBDE la animale, în principal la studiile la șoareci și șobolani, au fost asociate cu niveluri modificate de T4 și T3 care sugerează dereglarea tiroidiană in vivo, cu mai multe mecanisme de acțiune propuse . Asocierile dintre nivelurile hormonilor tiroidieni și PBDE au fost observate și la animalele din sălbăticie, inclusiv la păsări, pești și urși polari . La om, există multe studii care descriu constatări similare ale asociațiilor dintre concentrațiile de PBDE în concentrațiile serice și ale hormonilor tiroidieni .

un posibil mecanism care ține cont de reducerea indusă de PBDE a T4 seric este deplasarea T4 din proteina serică de legare transtiretină (TTR) sau globulină de legare a tiroxinei (TBG)-similar cu ceea ce s —a observat anterior pentru bifenilii policlorurați (PCB) . (În mod semnificativ, un studiu care examinează efectele amestecurilor chimice a observat un efect potențial sinergic asupra nivelurilor de T4 cu coexpuneri la BDE 47 și PCB ). T3 și T4 călătoresc în sânge legat de proteinele plasmatice; doar 0,04% din T4 și 0.4% din T3 sunt nelegate (sau „libere”) și, în consecință, sunt disponibile pentru intrare și acțiune în țesuturile țintă . Congenerii tetra-bromurați, în special BDE 47, au o structură similară cu T4, ambii având structura difenil eter și patru halogeni (iod pentru T4; brom pentru BDE47). O diferență majoră este că T4 are o grupare hidroxil pe unul dintre inele, poziționat între cei doi halogeni. Cu toate acestea, PBDE-urile sunt hidroxilate in vivo și, atunci când acest lucru are loc în poziția meta, produce 3-OH-BDE47, care are și gruparea hidroxil poziționată între doi halogeni .

împreună cu dovezile epidemiologice și toxicologice care arată perturbări ale concentrațiilor hormonilor tiroidieni, începem acum să înțelegem mecanismele plauzibile prin care se produce această întrerupere; similitudinea structurilor substanțelor chimice exogene cu hormonii endogeni poate duce la concurență pentru site-urile de legare a receptorilor, provocând inhibiție sau amplificare. Pentru hormonii tiroidieni, un studiu realizat de Cao și colab. s-a constatat că PBDE hidroxilate se leagă de transtiretină (TTR) și globulină care leagă tiroxina (TBG) în aceleași locuri ca hormonul țintă, T4. Hamers și colab. s-au măsurat afinitățile de legare ale PBDE și metaboliților la TTR și s-a raportat că metaboliții hidroxilați s-au legat de 160-1600 de ori mai avid decât compușii de bază . Mai mult, un studiu realizat de Butt și Stapleton a constatat că PBDE hidroxilate sunt inhibitori puternici ai sulfării hormonului tiroidian. De asemenea, relevant pentru studiul nostru care s-a concentrat pe starea menopauzei, s-a demonstrat că PBDE hidroxilate concurează cu enzimele estrogenice. O analiză cristalografică care examinează afinitatea de legare a 3-OH-BDE47 la o enzimă hormonală, estrogenul sulfotransferază, a demonstrat că prima grupare fenolică poziționează compusul în cadrul enzimei în mod similar cu modul în care s-ar situa 17 citrestradiol . Mai mult, autorii au demonstrat că această poziționare creează o legătură suplimentară de hidrogen prin gruparea hidroxil, de asemenea similară cu 17 xvestradiol, în timp ce găzduiește cei doi halogeni.

poate cea mai izbitoare și unică constatare din acest studiu este că șansele de a avea o problemă tiroidiană actuală asociată cu PBDE sunt mult mai mari la femeile aflate în postmenopauză. O ipoteză este că aceasta este legată de modificarea concentrațiilor hormonale la femeile aflate în postmenopauză și de afinitatea PBDE la locurile de legare atât pentru estrogen, cât și pentru hormonii tiroidieni. Menopauza este inițiată atunci când ovarele întrerupe producerea a doi hormoni, estrogen și progesteron. În cel puțin două moduri, afinitatea puternică de legare a OH-PBDE cu sulfotransferaza estrogenică poate interfera cu modificarea nivelurilor de estrogen care apar în timpul menopauzei. În primul rând, cu mai puțin estrogen în sistem, poate exista un metabolism crescut al PBDE de către această enzimă estrogenică . În al doilea rând, OH-PBDE-urile pot concura pentru aceste site-uri de legare care sunt critice pentru îndepărtarea estrogenului circulant produs de alte țesuturi, ducând la niveluri mai mari decât cele așteptate de estrogen circulant. Această interferență potențială a căii de eliminare a estrogenului în ficat prin intermediul estrogenului sulfotransferază, în sine, nu ar explica șansele mai mari de probleme tiroidiene. Cu toate acestea, estrogenul (și androgenul) poate crește nivelurile de globulină serică care leagă tiroxina (TBG), interferând cu una dintre cele trei proteine primare responsabile de transportul hormonilor tiroidieni în ser. În plus față de aceste impacturi potențiale asupra hormonului tiroidian prin căi mediate de estrogen, PBDE-urile pot avea, de asemenea, un impact direct asupra hormonilor tiroidieni prin proteine de legare serică în afara mecanismului care implică estrogen; PBDE-urile prezintă o afinitate puternică atât pentru TBG, cât și pentru o altă proteină de legare serică, transtiretina, și, prin urmare, poate avea un impact mai direct asupra nivelurilor circulante ale hormonilor tiroidieni . Toate acestea sugerează întreruperea semnalizării tiroidei de către PBDE care poate fi îmbunătățită de nivelurile modificate de estrogen în timpul menopauzei.

rezultatele studiilor epidemiologice privind efectele PBDE asupra hormonilor tiroidieni sunt în concordanță cu dovezile toxicologice, deoarece sugerează interferența cu reglarea hormonilor tiroidieni. Cu toate acestea, în unele studii epidemiologice, estimările expunerii la PBDE sunt asociate pozitiv cu măsurile funcției tiroidiene, iar în altele se observă modelul opus. De exemplu, într-un studiu efectuat pe 297 de sugari, Herbstman și colab. s-a observat că nivelurile serice de PBDE din sângele din cordonul ombilical au fost asociate cu niveluri reduse de T4 total și liber . În schimb, Turyk și colab. (2008) a efectuat un studiu pe 405 consumatori adulți de pește sport masculin și a observat o tendință pozitivă între nivelurile serice libere de T4 și PBDE . Un studiu mai recent a constatat o asociere pozitivă între PBDE în serul femeilor însărcinate și serul total și liber T4 și T3 .

apar inconsecvențe, apoi, în literatura epidemiologică, unele studii arătând asocieri pozitive cu PBDE și hormoni tiroidieni, iar altele prezentând asocieri negative. Observăm că concentrațiile serice ale PBDE în multe dintre aceste studii de cohortă sunt în diferite intervale ale distribuției concentrației găsite în populația SUA, unele reprezentând nivelul scăzut al expunerii și altele pe high-end (studii selectate; Tabelul 3) . Mai mult, pare rezonabil să se ia în considerare posibilitatea ca adulții și fetușii să aibă multe diferențe în fiziologia tiroidiană care ar putea explica cel puțin unele dintre aceste diferențe. Cu toate acestea, presupunem că o explicație potențială a diferențelor de constatări se datorează: 1) răspunsuri la doze non-monotone la PBDE și 2) Unde s–au efectuat studii în intervalul doză-răspuns. În cadrul studiului nostru folosind date NHANES, care reprezintă întreaga gamă de expuneri ale populației din SUA și, prin urmare, în teorie cuprinde intervalele găsite în aceste alte studii, am observat, de asemenea, că forma curbei de răspuns este neliniară și sugerează că poate exista o curbă de răspuns la doză non-monotonă (NMDRC) (de exemplu, Q1 + Q2 au șanse mai mari de problemă tiroidiană actuală față de Q3; Q4 are, de asemenea, șanse mai mari de problemă tiroidiană actuală față de Q3). Vandenberg și colab. a publicat o lucrare seminală care evaluează literatura de specialitate referitoare la substanțele chimice care perturbă sistemul endocrin și răspunsurile la doze mici și nonmonotonice, cu implicații semnificative pentru abordarea noastră actuală de protejare a sănătății publice . Vandenberg și colab. afirmă că Nmdrc-urile sunt „nu excepția, dar ar trebui să fie așteptate și poate chiar comune” și că nu mai este acceptabil să respingem Nmdrc-urile pe baza lipsei de mecanism, deoarece există acum mai multe mecanisme potențiale pentru a explica aceste fenomene . Acestea includ citotoxicitatea (toxică la concentrații mari și biologic activă la concentrații scăzute), receptorii și co – factorii specifici celulelor și țesuturilor, sensibilitatea receptorilor și reglarea și desensibilizarea receptorilor, printre alte mecanisme propuse. În analiza noastră, indivizii din primul și ultimul quartil (Q1 + Q2 și Q4) au șanse mai mari de a avea o problemă tiroidiană, comparativ cu Q3. Rezultatele din celălalt studiu al PBDE folosind NHANES care s-a concentrat pe diabet și sindrom metabolic au fost, de asemenea, sugestive pentru un NMDRC pentru BDE 99 . Este posibil ca existența unui NMDRC pentru PBDE să explice inconsecvența aparentă în studiile care examinează relația dintre PBDE și hormonii tiroidieni. Concentrațiile serice din aceste studii se încadrează, în general, în limite foarte diferite ale distribuției complete a concentrațiilor serice observate în NHANES (Tabelul 3). De exemplu, tendința centrală concentrațiile PBDE în Zota și colab. se încadrează în Q4 de NHANES, și au descoperit că PBDE-urile au fost asociate cu T4 liber mai mic. În schimb, tendința centrală concentrațiile PBDE în Abdelouahab și colab. se încadrează în Q3 de NHANES și au descoperit că PBDE-urile au fost asociate cu efectul opus (T4 liber mai mare). Sunt necesare mai multe cercetări pentru a explora pe deplin această ipoteză.

Tabelul 3 studii selectate care raportează asocieri între concentrațiile serice de BDE 47 (ng / g lipide) și asocieri cu hormonul tiroidian, în raport cu concentrațiile serice de NHANES

o limitare a studiului nostru este incapacitatea acestei analize de a determina cauzalitatea, deoarece datele sunt transversale; astfel, nu avem temporalitate capturată în date pentru a ști dacă expunerea a precedat rezultatul. De asemenea, abordarea standard a analizei concentrațiilor serice pentru compușii lipofili este de a ajusta concentrațiile pe baza conținutului de lipide din ser și de a raporta rezultatele ca fiind ajustate lipidic. Cu toate acestea, această abordare poate avea o limitare critică. Hormonii tiroidieni afectează metabolismul lipidic în mai multe puncte—sinteza, mobilizarea și degradarea . Dacă o persoană are boală tiroidiană care nu este cauzată de expunerea la PBDE, iar boala crește metabolismul lipidic ducând la scăderea lipidelor în sânge, atunci ajustarea PBDE prin această concentrație mai mică de lipide produce o concentrație mai mare de PBDE ajustată la lipide, creând apariția unei asocieri pozitive între boala tiroidiană și PBDE. Prin urmare, este posibil ca femeile care auto-raportează boala tiroidiană actuală să aibă concentrații crescute de PBDE ajustate la lipide în ser ca urmare a bolii tiroidiene. Mai mult, chiar dacă concentrațiile serice nu sunt ajustate pentru conținutul de lipide, concentrația serică este încă afectată de conținutul de lipide din sânge, astfel încât o soluție simplă nu poate fi utilizarea concentrațiilor serice care nu sunt ajustate pentru lipide (am efectuat o analiză utilizând concentrații în greutate umedă și am găsit rezultate similare ca atunci când am folosit concentrații normalizate pentru lipide; fișier suplimentar 1: Tabelul S1). Având în vedere aceste puncte, este plauzibil atunci că relația disfuncției tiroidiene cu PBDE ar putea fi o funcție de cauzalitate inversă, cu concentrații de PBDE, ajustate lipidic sau nu, pur și simplu un rezultat al disfuncției tiroidiene și al metabolismului lipidic modificat.

o altă limitare potențială a acestui studiu este lipsa specificității în chestionarul NHANES privind problemele tiroidiene. NHANES este un sondaj de sănătate reprezentativ la nivel național (SUA) care, datorită lățimii sale, acoperă doar boala legată de tiroidă cu trei întrebări nespecifice: 1) medicul dumneavoastră v-a spus vreodată că aveți o problemă tiroidiană, 2) mai aveți o problemă tiroidiană și 3) aveți cancer tiroidian. Cu toate acestea,’ problema tiroidiană ‘și’ cancerul tiroidian’ cuprind o gamă largă de boli specifice (de exemplu, hipertiroidism, hipotiroidism, noduli, tiroidită, gușă; cancer tiroidian papilar, cancer tiroidian folicular, cancer tiroidian medular), fiecare cu propria etiologie potențială (de exemplu, deficit de iod, boala Graves, boala Hashimoto, radiații, substanțe chimice de mediu). În ciuda lipsei de specificitate în întrebările NHANES cu privire la variabilele de rezultat, care ar putea influența rezultatele spre o constatare nulă, am observat încă asociații puternice și consecvente între PBDE în problemele serice și tiroidiene. În cele din urmă, congenerii disponibili pentru analiză în NHANES provin, de asemenea, din același produs comercial și sunt corelați în probele de mediu și de sarcină corporală . Prin urmare, nu putem exclude faptul că un congener conduce asociațiile observate observate pentru mai mulți congeneri.

în general, rezultatele acestei analize a datelor raportate în NHANES oferă dovezi suplimentare ale impactului PBDE asupra tiroidei. De asemenea, am observat un efect mai puternic pentru femeile aflate în postmenopauză. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a confirma aceste constatări, în special atunci când următorul ciclu de date privind NHANES cu concentrații serice de PBDE este pus la dispoziție.

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.