onze studie vond een positief verband tussen PBDE ’s in serum en schildklierziekte bij Amerikaanse vrouwen, een bevinding die suggereert dat effecten van PBDE’ s op schildklierhormonen, uitgebreid gedocumenteerd in toxicologische en epidemiologische studies, leidt tot significante downstream effecten. Bijvoorbeeld, verhoogde PBDE-niveaus in dieren, voornamelijk in muizen en ratten studies, zijn geassocieerd met veranderde T4 en T3 niveaus suggereren schildklier dysregulatie in vivo, met verschillende voorgestelde mechanismen van actie . Er zijn ook associaties tussen schildklierhormoonspiegels en PBDE ‘ s waargenomen bij dieren in het wild, waaronder vogels, vissen en ijsberen . Bij mensen zijn er veel studies die vergelijkbare bevindingen beschrijven van associaties tussen PBDE-concentraties in serum en schildklierhormoonconcentraties .

een mogelijk mechanisme dat verantwoordelijk is voor de PBDE-geïnduceerde reductie in serum T4 is verdringing van T4 uit het serumbindend eiwit transthyretine (TTR) of thyroxinebindend globuline (TBG) —vergelijkbaar met wat eerder is waargenomen voor polychloorbifenylen (PCB ‘ s) . (In belangrijke mate werd in een studie naar de effecten van chemische mengsels een potentieel synergetisch effect waargenomen op T4-niveaus bij gelijktijdige blootstelling aan BDE 47 en PCB ‘ s ). T3 en T4 reizen in bloed gebonden aan plasma-eiwitten; slechts 0,04 % van T4 en 0.4 % van T3 is ongebonden (of “vrij”) en is bijgevolg beschikbaar voor binnenkomst en werking in de te onderzoeken weefsels . De tetra-gebromeerde congeneren, met name BDE 47, hebben een soortgelijke structuur als T4, met zowel de difenyletherstructuur als vier halogenen (jodium voor T4; Broom voor BDE47). Een groot verschil is dat T4 een hydroxylgroep heeft op een van de ringen, gepositioneerd tussen de twee halogenen. Nochtans, worden PBDE ‘ s gehydroxyleerd in vivo en, wanneer dit in de metapositie voorkomt, levert het 3-OH-BDE47 op, die ook de hydroxylgroep tussen twee halogenen heeft gepositioneerd .Naast epidemiologisch en toxicologisch bewijs dat verstoringen in de concentraties van schildklierhormonen aan het licht brengen, beginnen we nu plausibele mechanismen te begrijpen waardoor deze verstoring optreedt; de gelijkenis van structuren van exogene chemische stoffen met endogene hormonen kan leiden tot concurrentie om receptorbindingsplaatsen, wat remming of versterking kan veroorzaken. Voor schildklierhormonen, een studie door Cao et al. gevonden dat gehydroxyleerde PBDEs aan transthyretin (TTR) en thyroxine-bindende globuline (TBG) op dezelfde plaatsen zoals het doelhormoon, T4 binden. Hamers et al. gemeten binding affiniteiten voor PBDE ‘ s en metabolieten aan TTR en gerapporteerd dat de gehydroxyleerde metabolieten 160-1600 keer sneller gebonden dan de moederverbindingen . Verder, vond een studie door kont en Stapleton dat gehydroxyleerde PBDEs machtige inhibitors van de sulfatie van het schildklierhormoon zijn. Ook relevant voor onze studie die gericht op de menopauzale status, zijn gehydroxyleerde PBDEs aangetoond om te concurreren met oestrogeenenzymen. Een kristallografische analyse die de bindende affiniteit van 3-OH-BDE47 aan een hormoonenzym, oestrogeensulfotransferase onderzoekt, toonde aan dat de eerste fenolgroep de samenstelling binnen het enzym op dezelfde wijze plaatst als 17ßestradiol zou situeren . Verder toonden de auteurs aan dat deze positionering extra waterstofbinding creëert via de hydroxylgroep, ook vergelijkbaar met 17ßestradiol, terwijl de twee halogenen worden opgevangen.

misschien wel de meest opvallende en unieke bevinding in deze studie is dat de kans op het hebben van een huidig schildklierprobleem geassocieerd met PBDE ‘ s zo veel hoger is bij postmenopauzale vrouwen. Één hypothese is dat dit met de verandering in hormoonconcentraties in postmenopausal vrouwen en de affiniteit van PBDEs aan bindende plaatsen voor zowel oestrogeen als schildklierhormonen wordt gerelateerd. Menopauze wordt gestart wanneer de eierstokken stoppen met het produceren van twee hormonen, oestrogeen en progesteron. Op zijn minst twee manieren, kan de sterke bindende affiniteit van OH-PBDEs met oestrogeensulfotransferase met de verandering in oestrogeenniveaus interfereren die tijdens de menopauze voorkomen. Ten eerste, met minder oestrogeen in het systeem, kan er verhoogd metabolisme van PBDEs door dit oestrogeenenzym zijn . Ten tweede kunnen de OH-PBDEs concurreren voor deze bindingsplaatsen die kritiek zijn voor de verwijdering van het doorgeven van oestrogeen dat door andere weefsels wordt geproduceerd, wat tot hoger dan verwachte niveaus van het doorgeven van oestrogeen leidt. Deze potentiële interferentie van de weg van de oestrogeenklaring in de lever via oestrogeensulfotransferase, in en van zichzelf, zou niet de hogere kansen van schildklierproblemen verklaren. Nochtans, kan het oestrogeen (en androgen) de niveaus van serumthyroxine bindende globuline (TBG) verhogen, interfererend met één van de drie primaire proteã nen verantwoordelijk voor schildklierhormoonvervoer in serum. Naast deze potentiële gevolgen op schildklierhormoon via oestrogeen-bemiddelde wegen, kunnen PBDEs ook een direct effect op schildklierhormonen door serum bindende proteã nen buiten het mechanisme hebben dat oestrogeen impliceert; PBDEs tonen een sterke affiniteit voor zowel TBG als een andere serum bindende proteã ne, transthyretin, en kunnen daarom een direct effect op het doorgeven van schildklierhormoonniveaus hebben . Dit alles stelt de verstoring voor van schildklier die door PBDEs signaleren die door de veranderde oestrogeenniveaus tijdens de menopauze kan worden verbeterd.

de resultaten van epidemiologische studies naar de effecten van PBDE ‘ s op schildklierhormonen komen overeen met de toxicologische gegevens, in die zin dat zij een verstoring van de schildklierhormoonregulatie suggereren. In sommige epidemiologische studies worden schattingen van de blootstelling aan PBDE ‘ s echter positief geassocieerd met metingen van de schildklierfunctie, en in andere wordt het tegenovergestelde patroon waargenomen. Bijvoorbeeld, in een studie van 297 zuigelingen, Herbstman et al. waargenomen dat PBDE-spiegels in het serum van navelstrengbloed geassocieerd waren met verlaagde totale en vrije T4-spiegels . Omgekeerd, Turyk et al. (2008) voerde een studie uit van 405 volwassen mannelijke sportvisconsument en observeerde een positieve trend tussen vrije T4-en PBDE-serumspiegels . Een meer recente studie vond een positief verband tussen PBDE ‘ s in serum van zwangere vrouwen en serum totaal en vrij T4 en T3 .

in de epidemiologische literatuur zijn er schijnbare inconsistenties, waarbij sommige studies positieve associaties met PBDE ‘ s en schildklierhormonen en andere negatieve associaties laten zien. We merken op dat de serumconcentraties van PBDE ‘ s in veel van deze cohortstudies in verschillende bereiken liggen van de concentratieverdeling die in de Amerikaanse populatie wordt gevonden, waarbij sommige de low-end van blootstelling vertegenwoordigen en andere op de high-end (geselecteerde studies; Tabel 3) . Bovendien lijkt het redelijk om de mogelijkheid te overwegen dat volwassenen en foetussen veel verschillen in schildklierfysiologie hebben die ten minste enkele van deze verschillen zouden kunnen verklaren. We veronderstellen echter dat een mogelijke verklaring van de verschillen in bevindingen te wijten is aan: 1) niet–monotone dosisresponsen op PBDE ‘ s, en 2) waar in het dosis-responsbereik de onderzoeken werden uitgevoerd. In onze studie met NHANES-gegevens, die het volledige bereik van populatieblootstellingen in de V. S. vertegenwoordigt en daarom in theorie De bereiken omvat die in deze andere studies worden gevonden, merkten we ook dat de vorm van de responscurve niet-lineair is en suggereert dat een niet-monotone dosisresponscurve (NMDRC) kan bestaan (b.v. Q1 + Q2 hebben hogere kansen van huidig schildklierprobleem ten opzichte van Q3; Q4 heeft ook hogere kansen van huidig schildklierprobleem ten opzichte van Q3). Vandenberg et al. publiceerde een baanbrekend artikel waarin de literatuur met betrekking tot hormoonontregelende chemicaliën en lage-dosis en niet-monotone dosisresponsen wordt geëvalueerd, met significante implicaties voor onze huidige aanpak van de bescherming van de volksgezondheid . Vandenberg et al. stellen dat Nmdrc ‘ s zijn, “niet de uitzondering, maar moet worden verwacht en misschien zelfs gemeenschappelijk,” en dat het niet langer aanvaardbaar is om Nmdrc ‘ s te ontslaan op basis van een gebrek aan mechanisme, omdat er nu verschillende potentiële mechanismen om deze verschijnselen te verklaren . Deze omvatten cytotoxiciteit (toxisch bij hoge concentraties en biologisch actief bij lage concentraties), cel – en weefselspecifieke receptoren en co-factoren, receptorgevoeligheid, en receptor down-regulatie en desensibilisatie, onder andere voorgestelde mechanismen. In onze Analyse hebben individuen in het eerste en laatste kwartiel (Q1 + Q2 en Q4) een hogere kans op een schildklierprobleem, vergeleken met Q3. De resultaten van de andere studie van PBDE ‘ s met NHANES die gericht waren op diabetes en metabool syndroom wezen ook op een NMDRC voor BDE 99 . Het is mogelijk dat het bestaan van een NMDRC voor PBDE ’s de schijnbare inconsistentie kan verklaren tussen studies die de relatie tussen PBDE’ s en schildklierhormonen onderzoeken. De serumconcentraties in deze onderzoeken vallen over het algemeen binnen zeer verschillende marges van de volledige verdeling van de serumconcentraties waargenomen bij NHANES (Tabel 3). Bijvoorbeeld, de centrale tendens PBDE concentraties in Zota et al. vallen binnen de Q4 van NHANES, en ze vonden dat PBDE ‘ s werden geassocieerd met lagere vrije T4. In tegenstelling, de centrale tendens PBDE concentraties in Abdelouahab et al. vallen binnen Q3 van NHANES, en ze vonden dat PBDE ‘ s werden geassocieerd met het tegenovergestelde effect (hogere vrije T4). Er is meer onderzoek nodig om deze hypothese volledig te onderzoeken.

Tabel 3 geselecteerde studies die associaties melden tussen serum-BDE 47-concentraties (ng/g-lipide) en associaties met schildklierhormoon, in relatie tot NHANES-serumconcentraties

een beperking van onze studie is het onvermogen van deze analyse om causaliteit te bepalen omdat de gegevens transversaal zijn; we hebben dus geen temporaliteit vastgelegd in de gegevens om te weten of de blootstelling aan de uitkomst vooraf ging. Ook is de standaardbenadering voor de analyse van serumconcentraties voor lipofiele verbindingen het aanpassen van de concentraties op basis van het lipidengehalte in het serum en het rapporteren van de resultaten als ‘lipid-adjusted’. Deze aanpak kan echter een kritische beperking hebben. Schildklierhormonen beïnvloeden het lipidenmetabolisme op verschillende punten-synthese, mobilisatie en afbraak . Als een persoon schildklierziekte niet veroorzaakt door PBDE blootstelling, en de ziekte verhoogt lipidenmetabolisme leidt tot lagere lipiden in de bloedbaan, dan het aanpassen van PBDE ’s door deze lagere lipidenconcentratie levert een hogere lipide-aangepaste PBDE concentratie, het creëren van de verschijning van een positieve associatie tussen schildklierziekte en PBDE’ s. Daarom is het mogelijk dat vrouwen die zelf een schildklieraandoening melden verhoogde lipide-gecorrigeerde PBDE-concentraties in serum hebben als gevolg van een schildklieraandoening. Verder, zelfs als de serumconcentraties niet worden aangepast voor lipidengehalte, wordt de concentratie in serum nog steeds beïnvloed door het lipidengehalte in de bloedbaan, dus een eenvoudige oplossing kan geen gebruik maken van serumconcentraties die niet lipiden-aangepast zijn (we hebben een analyse uitgevoerd met behulp van natgewicht concentraties en vonden vergelijkbare resultaten als wanneer we lipide-genormaliseerde concentraties gebruikten; aanvullend dossier 1: tabel S1). Gezien deze punten, is het dan aannemelijk dat de relatie van schildklierdisfunctie tot PBDE ‘ s een functie van omgekeerde causaliteit zou kunnen zijn, met PBDE-concentraties, lipide-aangepast of niet, gewoon een resultaat van schildklierdisfunctie en veranderd lipidenmetabolisme.

een andere mogelijke beperking van deze studie is het gebrek aan specificiteit in de NHANES-vragenlijst met betrekking tot schildklierproblemen. NHANES is een nationaal representatief gezondheidsonderzoek (vs) dat, vanwege zijn breedte, alleen betrekking heeft op schildkliergerelateerde ziekte met drie niet-specifieke vragen: 1) heeft uw arts u ooit verteld dat u een schildklierprobleem heeft, 2) heeft u nog steeds een schildklierprobleem en 3) heeft u schildklierkanker? Toch omvatten’ schildklierprobleem ‘en’ schildklierkanker’ een breed scala aan specifieke ziekten (bijv. hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, knobbeltjes, thyroïditis, struma; papillaire schildklierkanker, folliculaire schildklierkanker, medullaire schildklierkanker), elk met hun eigen potentiële etiologie (bijv. jodiumtekort, de ziekte van Graves, de ziekte van Hashimoto, straling, omgevingschemicaliën). Ondanks het gebrek aan specificiteit in de NHANES-vragen over de uitkomstvariabelen, die de resultaten waarschijnlijk zouden vertekenen naar een nul-bevinding, hebben we nog steeds sterke en consistente associaties waargenomen tussen PBDEs in serum en schildklierproblemen. Ten slotte zijn de congeneren die beschikbaar zijn voor analyse in NHANES ook afkomstig van hetzelfde commerciële product en zijn ze gecorreleerd in monsters van milieu-en lichaamsbelasting . Daarom kunnen we niet uitsluiten dat één congeneer de waargenomen associaties van verschillende congeneren aanstuurt.

over het geheel genomen leveren de bevindingen van deze analyse van gegevens die bij NHANES zijn gerapporteerd, aanvullend bewijs voor het effect van PBDE ‘ s op de schildklier. We hebben ook een sterker effect waargenomen bij postmenopauzale vrouwen. Aanvullend onderzoek is gerechtvaardigd om deze bevindingen te bevestigen, met name wanneer de volgende cyclus van NHANES-gegevens met PBDE-serumconcentraties beschikbaar wordt gesteld.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.