(Mitcham, Surrey, Verenigd Koninkrijk, 29 September 1920; Glynn near Bodmin, Cornwall, Verenigd Koninkrijk, 10 April 1992),

biochemistry, chemiosmotic theory, bioenergetics.Mitchell zette de ontwikkeling van theoretische benaderingen in de biochemie voort, culminerend in het voorstel en de acceptatie van zijn chemiosmotische theorie. Deze theorie hielp het veld van de bio-energetica (de studie van hoe energie wordt verkregen, getransformeerd en gebruikt in levende cellen) te smeden door verschillende schijnbaar ongelijksoortige velden te verenigen, en, in de schatting van sommige, produceerde een paradigmaverschuiving door ruimtelijke directionaliteit in de biochemie te introduceren. In 1978 ontving hij de Nobelprijs voor de Scheikunde. Hoewel zijn onderzoeksprogramma werd geformuleerd aan de universiteiten van Cambridge en Edinburgh, werd het testen en verfijnen van zijn theorie uitgevoerd in zijn privé, onafhankelijk onderzoekslaboratorium, het Glynn Research Institute. Hier hield hij zich bezig met een dubbel experiment om het potentieel van zijn chemiosmotische ideeën te verkennen en om te zien of wetenschap van wereldklasse kan worden gedaan in zo ‘ n kleine, particuliere onderzoeksinstelling.

oorsprong en voorschools onderwijs . Peter Mitchell was de tweede zoon van Christopher Mitchell, een vooraanstaand civiel ingenieur en administrateur in het Ministerie van vervoer, en Kate Taplin Mitchell. De familie Mitchell kwam uit Dorset, Engeland, maar stamde af van zeventiende-eeuwse Franse Hugenoten. Peter Mitchell ‘ s oom, Sir Godfrey Mitchell, bouwde Wimpy Construction in een van de grootste contracterende bedrijven in Europa; giften van aandelen van Wimpy stock gaf Mitchell aanzienlijke financiële vrijheid en fondsen voor de oprichting en het onderhoud van het Glynn Research Institute.Mitchell ’s academische staat van dienst op lokale grammar schools en zijn middelbare school aan Queen’ s College, Taunton, werden niet bijzonder onderscheiden. Hij blonk uit in wiskunde en natuurkunde, maar was verder een onverschillige student, die het slecht deed in onderwerpen als geschiedenis en aardrijkskunde die fundamentele principes leken te missen. Bij Queen ‘ s vond hij dat hij vanuit de eerste principes kon redeneren om zelf af te leiden wat hij anders in studieboeken kon vinden, wat natuurkunde aantrekkelijk maakte, hoewel niet scheikunde zoals het toen werd onderwezen. Dit bracht een patroon tot stand dat zijn hele leven doorging, waarin hij zelfverzekerd zijn eigen begrip van een onderwerp ontwikkelde door te redeneren in plaats van standaardteksten of deskundigen te raadplegen. Hij slaagde niet voor het toelatingsexamen voor Cambridge en het was alleen door de tussenkomst van zijn directeur, Christopher Wiseman, die Mitchell ‘ s talent en potentieel erkende, dat Mitchell werd toegelaten tot Jesus College, Cambridge voor de herfst van 1939.

Education and Work at Cambridge, 1939-1955 . Mitchell koos ervoor om natuurkunde, scheikunde, fysiologie en biochemie te studeren voor zijn Tripos I (eerste twee jaar) en vervolgens biochemie voor zijn Tripos II (derde jaar). Nogmaals, Mitchell ’s prestaties waren niet stellaire (tweederangs punten op zijn examens), maar hij floreerde in de biochemie afdeling, toen waarschijnlijk de beste in de wereld, onder aanmoediging van Frederick Gowland Hopkins, die Mitchell’ s potentieel voor onderzoek zag. Mitchell bleef, als een afgestudeerde student, het doen van oorlogsgerelateerd onderzoek in de afdeling onder toezicht van James Danielli.Mitchell werd intellectueel gevormd door Hopkins ‘ benadering van dynamische biochemie die het begrip van enzym-gekatalyseerd metabolisme benadrukte. Hoewel biochemici de cel als een “zak van enzymen” beschouwden, merkte Mitchell op dat de manier waarop enzymoloog Malcolm Dixon reacties tekende een richting in de actie van enzymen kon impliceren in plaats van een directieloos, of scalair, katalytisch proces. Door met Danielli te werken aan de aard van cellulaire membranen en de beweging van chemicaliën er doorheen, versterkte Mitchell ‘ s opkomende idee dat de directionaliteit, of vectorieel karakter, van transport over membranen op de een of andere manier verbonden was met de directionaliteit en ruimtelijke-temporele organisatie van biochemische processen meer in het algemeen.Na de oorlog en Danielli ’s vertrek naar King’ s College London, werkte Mitchell in wezen zonder toezicht aan zijn proefschrift onderzoek, het uitwerken van de implicaties van zijn intuïties over biochemische organisatie. In 1948 diende hij een onconventioneel proefschrift in. Het begon met een filosofische discussie over directionele processen en de rollen van statische en dynamische elementen in dergelijke processen. Er volgde een theoretisch gedeelte over de verspreiding van stoffen in biologische systemen, waarin Mitchell een wiskundige formulering van zijn vectorideeën uiteenzette. Na een sectie over de aard van het bacteriële oppervlak was er een laatste sectie waarin Mitchell ‘ s voorlopige, maar vaste, experimentele resultaten op aminozuuropname door bacteriën werden gepresenteerd. Zijn examinatoren, Ernst Gale van de afdeling en externe examinator A. G. “Sandy” Ogston, verwierpen het proefschrift als inchoaat en onsamenhangend.Mitchell ‘ s vriendschap met David Keilin van het nabijgelegen Molteno Institute, die Mitchell tijdelijke ruimte gaf in zijn laboratorium, was cruciaal om hem door deze tegenslag te helpen. Keilin was boos over de actie van het Comité en moedigde Mitchell aan om het proefschrift te herschrijven. Inderdaad, Keilin was iets van een wetenschappelijke en persoonlijke vaderfiguur voor Mitchell; Mitchell ‘ s Nobelprijs lezing, “David Keilin’ s Respiratory Chain Concept and Its Chemiosmotic Consequences,” weerspiegelde de intellectuele schuld die Mitchell voelde aan Keilin ‘ s invloed (Mitchell, 1979). In het geval, het toenmalige hoofd van de afdeling, Albert Chibnall, toegewezen Gale te begeleiden Mitchell ‘ s tweede inspanning, die onderzoek naar het werkingsmechanisme van penicilline omvatte. Mitchell ‘ s tweede proefschrift was meer conventioneel en werd aanvaard op 6 December 1950.Hoewel het voorgestelde mechanisme van Mitchell voor penicillinewerking onjuist bleek te zijn, richtte de thesis zich op het fosfaattransport naar bacteriën en hoe dat verbonden was met de rol van fosfaat in het intermediaire metabolisme. Mitchell begon met het ontwikkelen van een onderzoeksprogramma over dergelijke fenomenen, en hoewel hij bleef denken in de termen van zijn eerste thesis hij niet expliciet vermeld dergelijke noties, behalve in een paper gepresenteerd in Moskou in 1956, nadat hij Cambridge had verlaten. Daar beschreef hij zijn ideeën, beschreven in de eerste thesis, over directionaliteit en intracellulaire gradiënten (Mitchell, 1957a). In feite, deze ideeën verschaften een intuïtieve metafoor voor niet-evenwicht thermodynamische processen, die Mitchell hielp organiseren zijn denken in relatie tot cellulaire structuur en de” vlam ” van het metabolisme.Nadat Mitchell zijn doctoraat had afgerond, benoemde het nieuwe hoofd van de afdeling, Frank Young, hem tot een vijfjarige positie als demonstrator. Mitchell werkte in de sub-afdeling Microbiologie, nu geleid door Gale, maar opgericht door Marjorie Stephenson. Ze hielp ook bij de oprichting van de Society for General Microbiology in 1944 en was een van de eerste twee vrouwen die in 1945 werd verkozen tot de Royal Society. Toen ze in 1948 als voorzitter van de society de bijeenkomst voor 1949 op het bacteriële oppervlak organiseerde, vroeg ze Mitchell, hoewel nog steeds een afgestudeerde student, om een grote lezing te geven, waarin hij de osmotische barrière van bacteriën identificeerde met hun cytoplasmatische membraan. Verder speculeerde hij dat membraanproteã nen niet inert en ongestructureerd waren, maar als bolvormige, precies gevouwen enzymen in het vergemakkelijken van vervoer fungeerden (Mitchell, 1949).Stephenson was niet de voorzitter van deze bijeenkomst, maar voordat ze stierf greep ze weer in Mitchell ‘ s carrière op een manier die een blijvend effect had. Ze stelde voor dat Jennifer Moyle, die een onderzoeksassistent in haar laboratorium was, met Mitchell zou werken. Dit begon een formidabele en productieve samenwerking die duurde, met een korte onderbreking, tot Moyle ‘ s pensionering in 1983. Zowel Mitchell als Moyle vonden dat Stephenson echt inzicht had in hun unieke en complementaire sterke punten, Mitchell als een fantasierijke en briljante theoreticus en Moyle als een nauwgezette en uitstekende experimentalist. Samen deden ze onderzoek naar bacterieel transport, gebaseerd op Mitchell ’s steeds preciezere en gearticuleerde theoretische speculaties en getest door Moyle’ s zorgvuldige experimenten.In een reeks van goed vervaardigde publicaties over fosfaattransport in bacteriën stelden Mitchell en Moyle dat metabolisme (waarbij chemisch werk betrokken is) en transport (waarbij osmotisch werk betrokken is) slechts twee aspecten van een onderliggend unitair proces waren. Samenvattend schreef Mitchell dat “in complexe biochemische systemen, zoals die die oxidatieve fosforylatie uitvoeren …de osmotische en enzymatische specificiteiten even belangrijk lijken te zijn en praktisch synoniem kunnen zijn” (Mitchell, 1954, p. 254). Dit was Mitchell ‘ s eerste vermelding van een mogelijke link van oxidatieve fosforylatie en een osmotisch (transport) type proces. Oxidatieve fosforylering is het proces in bacteriën en mitochondriën waarin elektronen, afgeleid van voedingsstoffen, worden doorgegeven door een complexe reeks van membraan-gebonden eiwitten, bekend als de respiratoire keten, aan een zuurstofmolecuul, met de gelijktijdige synthese van ATP (adenosine trifosfaat). ATP kan dan energie verstrekken om andere processen in de cel te drijven. Het zojuist beschreven proces van cellulaire ademhaling moet niet worden verward met de ademhaling, of ademhaling, van organismen. Cellulaire ademhaling is de reden waarom zuurstof nodig is door alle aërobe organismen.Mitchell kon niet goed opschieten met Young en zijn contract bij Cambridge werd in 1955 niet verlengd. Echter, Michael Swann, die Mitchell kende van Swann ‘ s tijd in Cambridge, bood Mitchell een positie aan als directeur van een nieuwe Chemische Biologie eenheid in het Departement van zoölogie aan de Universiteit van Edinburgh; Mitchell accepteerde op voorwaarde dat Moyle zou worden ingehuurd om zijn onderzoek associate.

Research te Edinburgh, 1955-1963 . Mitchell ‘ s tijd in Edinburgh was misschien wel zijn meest creatieve tijd. Tijdens dit programma bracht hij zijn onderzoeksprogramma gebaseerd op een holistische theoretische benadering van levende systemen tot bloei en ontwikkelde een gedetailleerde theorie van vectorieel metabolisme, het koppelen van transport en metabolisme, en paste het specifiek toe op het probleem van het mechanisme van oxidatieve fosforylatie. In deze nieuwe omgeving, waar hij zelfstandig zijn eigen subafdeling leidde, theoretiseerde Mitchell met meer zekerheid, geholpen door het bekwame experimentele werk van Moyle.Mitchell en Moyle toonden aan dat de respiratoire keten van bacteriën zich in het cytoplasmatisch membraan bevond en concludeerden dat het een directe rol zou kunnen spelen in het ionentransport. Mitchell ontwikkelde in zijn artikel “A General Theory of Membrane Transport from Studies of Bacteria” uit 1957 een notie van “ligandgeleiding” als het transportmechanisme. Hij betoogde dat “enzymen de geleiders zijn van bacterieel membraan-transport – dat metabole energie over het algemeen wordt omgezet in osmotisch werk door de vorming en opening van covalente verbindingen tussen translocatoren in het membraan en de gedragen moleculen precies zoals in enzym gekatalyseerde groep-overdracht reacties” (p. 136). Argumenterend vanuit de noodzakelijkerwijs vectoriële aard van enzymen betrokken bij transport, Mitchell en Moyle, in hun 1958 paper ” Group-Translocation: Een gevolg van enzym-gekatalyseerde Groep-overdracht,” presenteerde een generalisatie die de enzymen handelen aan “transport” substraten vectorieel door hun actieve plaatsen maar dat het gevolg hiervan slechts waarneembaar is wanneer de enzymen door een membraan worden gestopt. In hun artikel “Coupling of Metabolism and Transport by Enzymic Translocation of Substrates through Membranes” uit 1959 stelden ze voor dat een dergelijk mechanisme metabolisme en transport zou koppelen. Dit concept werd verder gearticuleerd in Mitchell ‘ s 1959 Biochemical Society symposium paper “Structure and Function in Micro-organisms” waar hij introduceerde de term chemiosmotic waarin de osmotische link van verbindingen of ionen die worden getransporteerd van de ene kant van een biologisch membraan naar de andere impliceert een chemisch verbonden groep, of ligand, wordt geleid door een membraanenzym (p. 91). Hij breidde deze notie van chemiosmotische verbindingen uit naar cellen meer in het algemeen, met inbegrip van de mitochondriale membranen van complexere eukaryotische cellen.In augustus 1960 vatte Mitchell het werk van de voorgaande vijf jaar samen toen hij de openingslezing “Biological Transport Phenomena and the Spatially Anisotropic Characteristics of Enzyme Systems Causing a Vector Component of Metabolism” presenteerde op het symposium in Praag over Membraantransport en metabolisme. In deze lezing verwoordde hij op een algemeen niveau zijn theorie gebaseerd op chemiosmotische principes.Zes weken later, in Stockholm, tijdens een symposiumsessie over “specifiek Membraantransport en de aanpassing ervan”, aan het einde van een paper waarin zijn student B. P. Stephen rapporteerde, speculeerde Mitchell dat het enzym glucose-6-fosfaatfosfatase, waarvan was aangetoond dat het zich in het bacteriële cytoplasmatische membraan bevindt, als een voorbeeld van chemiosmotische koppeling kan worden beschouwd. Hij stelde voor dat de reactie kon worden omgekeerd om, eerder dan hydrolyseren, het glucosefosfaat samen te stellen als er een protongradiënt over het membraan was. Mitchell speculeerde verder dat de gelijkaardige overwegingen op de synthese van ATP in photosynthetic en oxydative phosphorylation konden van toepassing zijn.Mitchell ‘ s Toepassing van zijn theoretische benadering van het probleem van het mechanisme van oxidatieve fosforylering had een aantal belangrijke kenmerken, zoals uiteengezet in een samenvatting die medio februari 1961 werd ingediend: (1) de respiratoire kettingreacties in het membraan die protonen vectorieel aan één kant van het membraan en hydroxylionen aan de andere kant vrijgaven, waardoor een verschil in protonconcentratie over het membraan (een pH-gradiënt)ontstond.; (2) een dergelijke trans-membraan pH gradiënt kan alleen ontstaan als het membraan ondoordringbaar is voor protonen; (3) ATP kan worden gemaakt door omkering van de ATPase (ATP synthase) reactie als er een mechanisme is om de energie in de pH gradiënt te gebruiken om de synthese van ATP aan te drijven. Dergelijke omkering van ATPase betekent dat, in plaats van het reageren ATP met water en het vrijgeven van energie bij het ATPase-enzym, water uit ADP en fosfaat wordt verwijderd om ATP te maken gebruikend energie in de protongradiënt, waardoor het enzym een ” ATP synthase. In 1966 leverde Mitchell een specifiek mechanisme waardoor protonen werden getransporteerd over membranen. In een proces dat hij ligandgeleiding noemde, werd het getransporteerde proton verbonden met een elektron in een waterstofatoom dat gebonden was aan

een ander atoom. Dit gebonden proton werd de ligand genoemd. Wanneer de molecule die het liganded proton van één kant van het membraan aan de overkant bevatten bewoog, was het effect om het proton over het membraan te vervoeren en om het aan bulkoplosmiddel aan de andere kant vrij te geven (Mitchell, 1966). Mitchell stelde ook een directe rol voor van het proton in de ATP synthase actieve site.Verschillende auteurs, waaronder Robert Davies, Heinrich Lundegårdh en Sir Rutherford Robertson, hebben reeds de mogelijkheid van een dergelijke Proton translocatie door de respiratoire keten gesuggereerd, maar er moest nog worden aangetoond dat een dergelijke Proton translocatie plaatsvond bij bacteriën, mitochondriën en chloroplasten. Proton ondoordringbaarheid van membranen was een nieuwe suggestie en de meeste biochemici in die tijd dachten dat het onwaarschijnlijk. Het mechanisme waardoor Mitchell dacht dat protonen ATP konden maken door ATPase om te keren was nieuw. Davies had eerder gespeculeerd dat een pH gradiënt op de een of andere manier ATP synthese kon katalyseren. Echter, niemand had aangetoond dat protonen inderdaad ATP synthese kunnen rijden.In de herfst van 1960 voerde Mitchell voorlopige experimenten uit die aantoonden dat bacteriële membranen inderdaad Proton ondoordringbaar waren en in 1961 breidde hij het werk uit tot mitochondriën. In januari 1961 een paper (ingediend in augustus 1960) door Robert J. P. Williams van de Universiteit van Oxford, “mogelijke functies van ketens van katalysatoren,” verscheen in het eerste nummer van de New Journal of Theoretical Biology, waarin Williams intramembrane watervrije proton gradiënten voorgesteld als de gemeenschappelijke intermediair tussen de respiratoire keten en ATP synthese. Voordat Mitchell zijn “Coupling of Phosphorylation to Electron and Hydrogen Transfer by a Chemi-osmotic Type of Mechanism” paper naar Nature (gepubliceerd in juli 1961) indiende, opende hij op 24 februari 1961 een correspondentie met Williams om te zien hoe vergelijkbaar hun mechanismen waren. Dit leidde tot misverstanden en controverses die verder gingen na Mitchell ‘ s dood (zie Williams, 1993; ook zie Prebble and Weber, 2003, evenals Weber and Prebble, 2006). Tot Mitchell ’s Tevredenheid, maar niet tot Williams’ s, Mitchell concludeerde dat de mechanismen verschillend waren en ging door met de publicatie van zijn voorstel, zonder vermelding van Williams ‘ paper of de correspondentie.Kort daarna nam Mitchell ‘ s slechte gezondheid als gevolg van maagzweren ontslag en nam hij ontslag uit Edinburgh. Hij kocht een pand met een mooi maar vervallen Regency house, Glynn, in de buurt van Bodmin in Cornwall en in 1962 begon renovaties van het, handelend als meester van de werken, om het gebouw te herstellen en te verbouwen om zowel te dienen als een onderzoekslaboratorium en familie woonplaats. Moyle kwam om mee te werken en te helpen bij het opzetten van de formele organisatie van Glynn Research Ltd. In de herfst van 1964 begon het onderzoek bij Glynn.

onderzoek te Glynn, 1964-1997 . Mitchell nam de beslissing om de lijn van experimenteel werk over membraandoordringbaarheid die hij in Edinburgh was begonnen voort te zetten. Met Moyle bedacht hij experimenten om niet alleen te testen of de respiratoire keten in mitochondriën protonen uitwerpte, maar ook om te kwantificeren hoeveel protonen werden getransloceerd per elektron dat zich naar een zuurstofmolecuul aan het einde van de keten bewoog. Aangezien Mitchell ’s voorstel niet veel serieuze aandacht in het veld had getrokken, was het zinvol voor Mitchell’ s kleine onderzoeksteam om zich te concentreren op experimentele testen van zijn aanpak. Gelukkig Mitchell ‘ s voorstel was vatbaar voor empirische toetsing in de jaren 1960 met relatief eenvoudige apparatuur.De kleine omvang van de groep, de eenvoud en elegantie van de experimenten, en de nauwe samenhang tussen theorie en experiment werden allemaal kenmerken van de Glynn stijl van de wetenschap. Aangezien het heersende paradigma van het gebied van oxidatieve fosforylering de chemische theorie was die in 1953 door E. C. “Bill” Slater werd voorgesteld (gebaseerd op de verwachting dat er chemische tussenproducten zouden moeten zijn die analoog zijn aan die welke in metabolisme worden gezien), realiseerde Mitchell zich dat hij zijn collega ‘ s moest overtuigen om het fenomeen op een radicaal andere manier te bekijken. Dus het verschuiven van het veld, terwijl het werken vanuit een kleine en onafhankelijke onderzoeksfaciliteit, werd het andere aspect van het Glynn programma.Mitchell realiseerde zich dat het theoretiseren en experimenteren in Glynn bondgenoten van de meer traditionele onderzoekslaboratoria nodig zou hebben, iets wat Mitchell probeerde te doen door middel van actieve correspondentie, frequente presentaties op internationale bijeenkomsten, en het brengen van wetenschappers voor consultaties en uitgebreide bezoeken aan zijn prachtig gelegen Instituut. Inderdaad, het Glynn Gastenboek leest als een who ‘ s who van het opkomende veld van bio-energetica.Een van de eerste bezoekers van Glynn was André Jagendorf, toen aan het McCollum-Pratt Institute in Baltimore, Maryland. Jagendorf had gegevens verkregen dat chloroplasten bij verlichting protonen transloceren, wat paste bij Mitchell ‘ s voorspelling, en hij wilde de theoretische argumenten verder begrijpen. Een jaar later toonde Jagendorf aan dat chloroplasten in het donker gesynthetiseerd ATP wanneer onderworpen aan een kunstmatige pH gradiënt van precies de grootte die Mitchell had voorspeld nodig zou zijn. Aanvullend bewijsmateriaal ondersteunend aspecten van de chemiosmotic benadering werd verkregen door Brian Chappell en Anthony Crofts aan de Universiteit van Bristol in hun studies van ionentransport in mitochondria. Tegen 1968 had Mitchell ondersteunend bewijs voor alle drie de “pijlers” van zijn voorstel. Deze resultaten betekenden dat de chemiosmotische hypothese niet langer kon worden genegeerd en een storm van controverse uitbrak die een aantal jaren aanhield. Ondertussen reviseerde Mitchell zijn theoretische model van oxidatieve fosforylatie, gepresenteerd in twee delen gepubliceerd door het Glynn Research Institute (Mitchell, 1966, 1968).In 1973 onderkenden de meeste bio-energici dat een proton gradiënt de energiebesparende schakel was tussen de oxidatie-reductie reacties van de respiratoire keten en ATP synthese. Aspecten van Mitchell ‘ s specifieke mechanismen werden echter niet zo algemeen aanvaard. Paul Boyer aan de Universiteit van Californië in Los Angeles had een heel ander alternatief mechanisme voor de synthese van ATP door ATPase voorgesteld, één die proteã ne conformational veranderingen via indirecte interactie met protonen impliceren. In tegenstelling, het ATPase mechanisme van Mitchell, aangezien het in de jaren zeventig werd ontwikkeld, gebaseerd op zijn ideeën van ligandgeleiding, impliceerde een direct gebruik van protonen in de actieve plaats. Op dezelfde manier gebruikte Mitchell in zijn 1966 herformulering van zijn model ligandgeleiding om de proton / elektron ratio ‘ s te verklaren die hij waarnam. Velen in het veld betwijfelden echter zowel de ratio ‘ s die Mitchell rapporteerde als zijn mechanistische verklaring.Vanaf 1974 presenteerden Al Lehninger van de Johns Hopkins University en Mårten Wickström van de Universiteit van Helsinki resultaten met hogere ratio ‘ s dan die

waargenomen door Mitchell en Moyle. Dit leidde tot een andere controverse die duurde meer dan een decennium. Het ging niet alleen om de experimentele resultaten, maar ook om Mitchell ‘ s ligandgeleidingsmechanismen. In het midden van deze controverse kreeg Mitchell in 1978 de Nobelprijs voor de Scheikunde voor zijn chemiosmotische theorie van biologische energieoverdracht, hoewel mechanistische details nog steeds in discussie waren.Uiteindelijk moest Mitchell in 1985 toegeven dat de hogere verhoudingen juist waren, maar hij probeerde ze nog steeds te verklaren door zijn fundamentele theorie van ligandgeleiding verder te ontwikkelen. Hij bleef ook pleiten voor zijn directe, vectoriële verklaringen van de hogere aantallen protonen (3 tot 4) die nodig zijn om ATP te synthetiseren dan zijn theorie oorspronkelijk had voorspeld (2 protonen per ATP). Inderdaad, bijna tot zijn sterfdag was Mitchell zijn ATPase mechanisme aan het verfijnen. Naast het vertrouwen dat hij altijd had in zijn intellectuele capaciteiten, voelde hij dat zijn basisbenadering gerechtvaardigd was door zijn oplossing van het basismechanisme van oxidatieve fosforylering.In 1975 wijzigde hij met succes zijn theorie om rekening te houden met de proton/elektron verhouding voor een deel van de respiratoire keten, die tussen het initiële eiwitcomplex dat NADH oxideerde en het uiteindelijke eiwitcomplex, de cytochroomoxidase, dat elektronen overbracht naar zuurstof om water te maken. Hij deed dit door aan te nemen dat de ligandgeleiding door een mobiel membraan-oplosbaar molecuul kon worden gedaan, bekend als co-enzym Q, dat de extra protonen over het membraan zou vervoeren. Dit was een buitengewone prestatie van verbeelding die veel verder ging dan de experimentele gegevens die toen beschikbaar waren. De Q-cyclus, zoals Mitchell het noemde, wordt vandaag in wezen geaccepteerd. Mitchell ‘ s pogingen om de Q-cyclus prestatie met de ATPase en de cytochroom oxidase te herhalen waren niet succesvol. Geaccumuleerde experimentele resultaten overweldigend ondersteunen Boyer ‘ s conformational-koppeling mechanisme voor de ATPase en Boyer werd bekroond met een deel van de Nobelprijs voor de Scheikunde in 1997. Wat vandaag in leerboeken wordt gepresenteerd als het mechanisme van oxidatieve fosforylatie wordt het best gekarakteriseerd als het Mitchell-Boyer-mechanisme.Vanaf het midden van de jaren zeventig was de toewijzing van Glynn uit de Wimpy-aandelen onvoldoende om de werking van het Glynn Research Institute volledig te ondersteunen. Moyle ging met pensioen in 1983 en Mitchell in 1985 ging met pensioen als directeur van onderzoek, hoewel hij nog steeds het Instituut leidde; Peter Rich, een bio-energeticus uit Cambridge, werd de research director. Rich verkregen extramurale financiering ter ondersteuning van de meer instrument-intensieve onderzoek dat werd gemandateerd als het veld gerijpt. Naast het voortzetten van zijn theoretische werk, Mitchell zocht naar financiering om Glynn te behouden als een instelling. In dit streven ontmoette hij met beperkt succes, en na zijn dood in 1992, werd het nog moeilijker om steun te krijgen voor Glynn per se, ondanks zijn illustere record van succes. Uiteindelijk, in 1996 Rich overgedragen het onderzoek operaties aan University College London als de Glynn Laboratory of Bioenergetics. Dus wat was begonnen als een poging om groot onderzoek te doen buiten de universiteit of overheidslaboratoria uiteindelijk geabsorbeerd terug in het universitaire systeem.

bibliografie

een uitgebreide bibliografie van Peter Mitchell ‘ s publicaties is te vinden in Slater, 1994. Er is een uitgebreid archief van Mitchell ‘ s ongepubliceerde papers gehouden aan de University of Cambridge Library.

WORKS BY MITCHELL

” The Osmotic Barrier in Bacteria.”In the Nature of the Bacterial Surface, edited by A. A. Miles and N. W. Pirie. Oxford: Blackwell Scientific, 1949. “Transport van fosfaat door een osmotische barrière.”Symposia of the Society for Experimental Biology 8 (1954): 254-261.”A General Theory of Membrane Transport from Studies of Bacteria.”Nature 180 (1957a): 134-136.

” de oorsprong van het leven en de vorming en organisatie van natuurlijke membranen.”In International Symposium on the Origin of Life on the Earth, edited by A. Oparin et al. Moscow: House Academy of Science USSR, 1957b.

met Jennifer Moyle. “Group-Translocation: a Consequence of Enzyme-Catalysed Group-Transfer.”Nature 182 (1958): 372-373.

Met Jennifer Moyle. “Koppeling van metabolisme en Transport door enzymatische translocatie van substraten door membranen. “Proceedings of the Royal Physical Society of Edinburgh 28 (1959): 19-27.

“structuur en functie in Micro-organismen.”In the Structure and Function of Subcellular Components, edited by Eric Mitchell Crook. Biochemical Society Symposia 16. Cambridge, U. K.: Cambridge University Press, 1959.

“Approaches to the Analysis of Specific Membrane Transport.”In Biological Structure and Function, vol. 2, uitgegeven door T. W. Goodwin en O. Lindberg. London: Academic Press, 1961. Het Stockholm symposium paper gepresenteerd in September 1960.

“Chemiosmotic Coupling in Oxidative and Photosynthetic Phosphorylation.”Biochemical Journal 79 (1961): 23P–24P. Het abstract werd half februari voorafgaand aan de presentatie op de vergadering van de Biochemistry Society ingediend en gepubliceerd in juli 1961.”Coupling of Phosphorylation to Electron and Hydrogen Transfer by a Chemi-osmotic Type of Mechanism.”Nature 191 (1961): 144-148.”Biological Transport Phenomena and the Spatially Anisotropic Characteristics of Enzyms Systems Causing a Vector Component of Metabolism.”In membraan Transport and Metabolism, edited by Arnost Kleinzeller and A. Kotyk. Praag: Tsjechoslowaakse Academie van Wetenschappen, 1962. De paper gelezen door Mitchell in augustus 1960 op het symposium in Praag.

“Chemiosmotic Coupling in Oxidative and Photosynthetic Phosphorylation.”Biological Reviews 41 (1966): 445-502. Een kortere versie van Chemiosmotic koppeling in Oxidative en Photosynthetic Phosphorylation. Bodmin, Verenigd Koninkrijk: Glynn Research Ltd., 1966.

Chemiosmotische koppeling en Energietransductie. Bodmin, Verenigd Koninkrijk: Glynn Research Ltd., 1968.

” a Chemiosmotic Molecular Mechanism for Proton-Translocating Adenosine Trifosfatases.”FEBS Letters 43 (1974): 189-194. Een presentatie van Mitchell ‘ s ATPase mechanisme waarbij protonen direct betrokken zijn.

” The Protonmotive Q Cycle: A General Formulation.”FEBS Letters 59 (1975): 137-139. Een vroege versie van de Q-cyclus.”David Keilin’ s Respiratory Chain Concept and Its Chemiosmotic Consequences.”In Les Prix Nobel en 1978. Stockholm: Nobel Foundation, 1979. Ook beschikbaar vanaf http://nobelprize.org/. Mitchell ‘ s Nobelprijs lezing, die een verslag van de ontwikkeling van de chemiosmotische theorie en reviews de status van die tijd.

Met Roy Mitchell, John A. Moody, Ian C. West, et al. “Chemiosmotic Coupling in cytochroom Oxidase: Possible Protonmotive O-Loop and O-Cycle Mechanisms.”FEBS Letters 188 (1985): 1-7. In dit artikel geeft Mitchell toe dat de verhouding van uitgeworpen protonen tot elektronen niet-nul is, maar stelt hij voor hoe zijn fundamentele ligandgeleidingsmechanisme de resultaten zou kunnen verklaren.

“Foundations of Vectorial Metabolism and Osmochemistry.”Bioscience Reports 11 (1991): 297-346.

andere bronnen

Orgel, Leslie E. ” bent u serieus Dr. Mitchell?”Nature 402 (1999): 17. Dit artikel probeert de historische betekenis van Mitchell ‘ s bijdrage aan de wetenschap te beoordelen. Orgel vergelijkt Mitchell ‘ s originaliteit en impact met die van Copernicus en Darwin.Prebble, John N. “the Philosophical Origins of Mitchell’ s

Chemiosmotic Concepts.”Journal of the History of Biology 34 (2001): 433-460.

_____, en Bruce H. Weber. Wandelen in de tuinen van de geest: Peter Mitchell en het maken van Glynn. New York: Oxford University Press, 2003. Dit is, op dit moment, de enige full-length biografie van Mitchell en een verslag van zijn Glynn Research Institute.

Saier, Milton. “Peter Mitchell and His Chemiosmotic Theories.”ASN News 63 (1997): 13-21. Dit artikel beoordeelt ook Mitchell ‘ s bijdrage aan de wetenschap.Slater, Edward C. ” Peter Dennis Mitchell, 29 September 1920-10 April 1992.”Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society 40 (1994): 282-305.Weber, Bruce H. ” Glynn and the Conceptual Development of the Chemiosmotic Theory: A Retrospective and Prospective View.”Bioscience Reports 11 (1991): 577-647.

_____, en John N. Prebble. “An Issue of Originality and Priority: The Correspondence and Theories of Oxidative Phosphorylation of Peter Mitchell and Robert J. P. Williams, 1961-1980.”Journal of the History of Biology 39 (2006): 125-163.

Williams, Robert J. P. ” Possible Functions of Chains of Catalysts.”Journal of Theoretical Biology 1 (January 1961): 1-17. Ingediend In Augustus 1960.

_____. “The History of Proton-Driven ATP Formation.”Bioscience Reports 13 (1993): 191-212.

_____. “Bioenergetics and Peter Mitchell.”Trends in Biochemical Sciences 27 (2002): 393-394.

Bruce Weber

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.