patiënten

Tabel 1.Tabel 1. Demografische en klinische kenmerken van de patiënten bij aanvang.

in totaal ondergingen 7180 patiënten randomisatie; 6390 patiënten (89,0%) voltooiden 12 maanden van de studie en 6026 (83,9%) voltooiden 24 maanden (Fig. S2 in het aanvullende aanhangsel). De redenen voor het staken van de behandeling waren vergelijkbaar in de twee onderzoeksgroepen. De demografische en klinische kenmerken van de patiënten bij aanvang waren in beide groepen in evenwicht (Tabel 1). De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 70,9 jaar. De gemiddelde botmineraaldichtheid t-scores waren -2,72 bij de lumbale wervelkolom, -2,47 bij de totale heup en -2,75 bij de femurhals. In totaal hadden 1317 patiënten (18,3%) een prevalente wervelfractuur (waarvan de meerderheid mild van Ernst was) en 1560 patiënten (21,7%) hadden een eerdere nonvertebrale fractuur. De geografische regio ‘ s met de hoogste inschrijving waren Latijns-Amerika (3084 patiënten) en Midden-en Oost-Europa (2093 patiënten).

12 Maanden Fractuurwerkzaamheid

Figuur 2.Figuur 2. Incidentie van nieuwe vertebrale, klinische en niet-vertebrale fracturen.

de coprimary eindpunten waren de cumulatieve incidentie van nieuwe wervelfracturen na 12 maanden en na 24 maanden (Panel A). De risicoratio werd beoordeeld bij patiënten in de romosozumab-groep in vergelijking met die in de placebogroep na 12 maanden (einde van de dubbelblinde periode) en na 24 maanden (toen de patiënten in beide groepen gedurende 12 maanden open-label denosumab hadden gekregen). Gegevens van patiënten die randomisatie ondergingen en een röntgenfoto op baseline hadden en ten minste één röntgenfoto die na het baseline-bezoek werd verkregen, zijn hier opgenomen. Kaplan-Meier-curven van de eerste klinische fractuur (Panel B) en de eerste nonvertebrale fractuur (Panel C) vanaf de tijd-tot-gebeurtenis-analyse worden getoond, inclusief de dubbelblinde periode tot 12 maanden en de periode met open-label denosumab van 12 tot 24 maanden. De inzetstukken tonen dezelfde gegevens op een vergrote y-as. Gegevens van patiënten die zich terugtrokken uit het onderzoek of die het einde van de rapportageperiode bereikten zonder een fractuur te hebben, werden gecensureerd op het laatste observatietijdstip. P-waarden zijn voor resultaten na 12 maanden en 24 maanden en zijn gebaseerd op een Cox proportional-hazards model met aanpassing voor leeftijd en prevalente wervelfracturen, aangepast voor meervoudige vergelijkingen.

Romosozumab werd geassocieerd met een risico op nieuwe wervelfracturen dat na 12 maanden 73% lager was dan het risico met placebo (incidentie 0,5% in de romosozumab-groep Versus 1,8% in de placebogroep; risicoratio 0,27; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,16 tot 0,47; P<0,001) (figuur 2A en tabel S2 in de aanvullende bijlage). Na 6 maanden waren er nieuwe wervelfracturen opgetreden bij 14 patiënten in de romosozumabgroep en bij 26 in de placebogroep. Tussen 6 maanden en 12 maanden traden fracturen op bij 2 extra patiënten in de romosozumab-groep, in vergelijking met 33 extra patiënten in de placebogroep. Romosozumab werd ook geassocieerd met een risico op klinische fracturen dat 36% lager was dan het risico met placebo na 12 maanden; fracturen traden op bij 58 van de 3589 patiënten (1,6%) in de romosozumab-Groep vs. 90 van 3591 (2,5%) in de placebogroep (hazard ratio, 0,64; 95% BI, 0,46 tot 0,89; P=0,008) (figuur 2B en tabel S2 in de aanvullende Appendix).

nonvertebrale fracturen vormden de meerderheid (>85%) van de klinische fracturen. Nonvertebrale fracturen traden op bij 56 patiënten (1,6%) in de romosozumab-groep en bij 75 (2,1%) in de placebogroep (hazard ratio, 0,75; 95% BI, 0,53 tot 1,05; P=0,10) (figuur 2C en tabel S2 in de aanvullende Appendix). Vanwege het gebrek aan statistische significantie voor het niet-vertebrale eindpunt en de vooraf gespecificeerde testsequentie, werden alle andere 12 maanden durende fractuureindpuntanalyses als verkennend beschouwd (tabel S2 in de aanvullende bijlage).

het behandelingseffect in vooraf gespecificeerde subgroepen was consistent met betrekking tot nieuwe vertebrale, klinische en niet-vertebrale fracturen (gegevens niet getoond), behalve met betrekking tot klinische en niet-vertebrale fracturen over geografische gebieden, waarvoor significante interacties tussen behandeling en gebied werden waargenomen (respectievelijk p=0,03 en P=0,04). Deze bevindingen werden geëvalueerd in een post-hoc analyse die aantoonde dat de incidentie van niet-vertebrale fracturen in de regio van Latijns-Amerika 1,5% (24 van de 1550 patiënten) was in de romosozumabgroep versus 1,2% (19 van de 1534) in de placebogroep (hazard ratio, 1,25; 95% BI, 0,68 tot 2,27). Bij de patiënten buiten de regio van Latijns-Amerika daarentegen was de incidentie 1,6% (32 van de 2039) in de romosozumab-groep versus 2,7% (56 van de 2057) in de placebogroep, wat een risico vertegenwoordigt dat 42% lager was in de romosozumab-groep (hazard ratio, 0,58, 95% BI, 0,37 tot 0,89; P=0.Voor de interactie behandeling per regio). Het overeenkomstige baseline 10-jaars risico op ernstige osteoporotische fracturen, zoals beoordeeld met de Fracture Risk Assessment Tool (FRAX; ontwikkeld door de Wereldgezondheidsorganisatie ), was 8,7% in Latijns-Amerika en 17,0% elders.

24 maanden Fractuurwerkzaamheid

alle patiënten maakten de overgang naar denosumab in het tweede jaar. De cumulatieve incidentie van nieuwe wervelfracturen gedurende 24 maanden was lager in de groep die oorspronkelijk romosozumab had gekregen (21 van de 3325 patiënten ) dan in de groep die oorspronkelijk placebo had gekregen (84 van de 3327 patiënten ), met een 75% lager risico in de romosozumab-groep (risicoratio 0,25; 95% BI 0,16 tot 0,40; P<0,001) (figuur 2A). In het tweede jaar hadden 5 patiënten in de groep die oorspronkelijk romosozumab hadden gekregen en 25 in de groep die oorspronkelijk placebo had gekregen, een nieuwe wervelfractuur.

er was geen significant verschil in het risico op nonvertebrale fracturen na 24 maanden (96 van de 3589 patiënten in de romosozumab-groep en 129 van de 3591 patiënten in de placebogroep; hazard ratio 0,75; 95% BI 0,57 tot 0,97; nominaal P = 0,03; aangepast P=0,06). Vanwege de vooraf gespecificeerde testsequentie werden behandelvergelijkingen voor andere fractuureindpunten na 24 maanden als verkennend beschouwd. Er was geen significant verschil in het risico op klinische fracturen tussen de groep die oorspronkelijk romosozumab had gekregen en de groep die oorspronkelijk placebo had gekregen (respectievelijk 99 patiënten en 147 patiënten; hazard ratio 0,67; 95% BI 0,52 tot 0,87; nominaal P=0,002; aangepast P=0,10) (figuur 2B). Nadere gegevens zijn te vinden in Tabel S2 in het aanvullende aanhangsel.

botdichtheid en Markers van bot Turnover

Figuur 3.Figuur 3. Procentuele verandering T. O. V. Baseline in botmineraaldichtheid en spiegels van bot-Turnover Markers.

de kleinste-kwadraten gemiddelde procentuele veranderingen in botmineraaldichtheid aan de lumbale wervelkolom (Paneel A), totale heup (Paneel B) en femurhals (Paneel C) voor de 128 patiënten die deelnamen aan de substudie naar botmineraaldichtheid en die een baseline meting hadden en ten minste één meting verkregen na het baseline bezoek (twee patiënten ontbraken de baseline beoordeling voor de lumbale wervelkolom). Kleinste-kwadraten gemiddelde verschillen tussen de groepen voor elk tijdstip worden weergegeven in Tabel S3 in het aanvullende aanhangsel; de geschatte gemiddelde verschillen tussen de groepen kunnen verschillen van die welke zijn afgeleid van de gepresenteerde gemiddelden van de kleinste kwadraten als gevolg van afronding. P<0,001 voor de vergelijkingen tussen groepen van de gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van baseline op alle tijdstippen voor alle skeletplaatsen. De mediane procentuele veranderingswaarden voor de serumprocollageen type 1 N-terminaal propeptide (P1np; Panel D) en het β-isomeer van C-terminaal telopeptide van type I collageen (β-CTX; Panel E) zijn weergegeven voor patiënten die deelnamen aan de substudie van bot-turnover markers. I bars geven puntsgewijs 95% betrouwbaarheidsintervallen aan voor de waarden van botmineraaldichtheid en interkwartielafstanden voor de niveaus van bot-turnover markers voor patiënten die een baseline meting hadden en ten minste één meting verkregen na het baseline bezoek; het aantal patiënten in elke groep met ontbrekende gegevens bij baseline wordt gegeven in Tabel S1 in de aanvullende Appendix. Vergelijkingen tussen groepen van de procentuele verandering in botmineraaldichtheid werden geanalyseerd met behulp van analyse-of-covariantiemodellen met aanpassing voor botmineraaldichtheid bij baseline, machinetype en interactie van botmineraaldichtheid bij baseline met machinetype. Ontbrekende waarden werden toegerekend aan de hand van de last-observation-carried-forward-methode, en een gevoeligheidsanalyse met behulp van een model voor herhaalde metingen toonde vergelijkbare resultaten. Voor de vergelijking van de gemiddelde procentuele verandering in p1np-waarden ten opzichte van baseline: p<0.001 voor de vergelijkingen op 14 dagen en op maand 1, 3, 3 plus 14 dagen, 6 plus 14 dagen, en 13; en op maand 6, P=0,33; maand 9, P=0,95; maand 12, P=0,006; maand 18, P=0,74; en maand 24, P=0,81. Voor de vergelijkingen van de gemiddelde procentuele verandering ten opzichte van baseline in β-CTX-spiegels: p<0,001 voor de vergelijkingen na 14 dagen en na maand 1, 6 plus 14 dagen, 9 en 12; en na maand 3, P=0,25; maand 3 plus 14 dagen, P=0,005; maand 6, P=0,08; maand 13, P=0,82; maand 18, P=0,06; en maand 24, p=0,04. Voor p1np-en β-CTX-niveaus werden de vergelijkingen berekend met behulp van de Wilcoxon rank-sum-test.

Romosozumab verhoogde botmineraaldichtheid met 6 maanden, en na 12 maanden was de procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde groter met romosozumab dan met placebo in de lumbale wervelkolom, met 13,3 procentpunten (95% BI, 11,9 tot 14,7), in de totale heup met 6,9 procentpunten (95% BI, 5,6 tot 8,1), en in de femurhals met 5,9 procentpunten (95% BI, 4,3 tot 7,4) (P<0,001 voor alle vergelijkingen) (figuur 3A, 3b, en 3C). De botmineraaldichtheid bleef toenemen in de romosozumabgroep na de overgang naar denosumab (P<0.001 voor alle vergelijkingen tussen de groep die oorspronkelijk romosozumab had gekregen en de groep die oorspronkelijk placebo had gekregen) (figuur 3A, 3B en 3C).

de concentraties van de botvormingsmarker P1NP namen snel toe in de romosozumabgroep (maximale piek op dag 14) en keerden na 9 maanden terug naar de uitgangswaarden. De spiegels van de botresorptiemarker β-CTX namen vroeg tijdens de behandeling af (maximale afname op dag 14) en bleven na 12 maanden onder de spiegels in de placebogroep (figuur 3D en 3E). Op vooraf gespecificeerde tijdstippen waarop de spiegels ook 14 dagen na toediening van romosozumab of placebo werden gemeten, werden tijdelijke verhogingen van de p1np-spiegel en verlagingen van de β-CTX-spiegel in de romosozumab-groep waargenomen. Behandeling met Denosumab verlaagde de p1np-en β-CTX-spiegels in elke groep op dezelfde wijze.

bijwerkingen en veiligheid

Tabel 2.Tabel 2. bijwerking.

de incidentie van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen was evenwichtig in de twee groepen, evenals de incidentie van bijwerkingen die werden gecategoriseerd als osteoartritis, hyperostose, kanker, overgevoeligheid en beoordeelde ernstige cardiovasculaire voorvallen (Tabel 2). Ernstige bijwerkingen die mogelijk indicatief waren voor overgevoeligheid traden op bij 7 patiënten in de romosozumab-groep in het eerste jaar. Reacties op de injectieplaats, die meestal mild van ernst waren, werden gedurende de periode van 12 maanden gemeld bij 187 patiënten (5,2%) in de romosozumab-groep en bij 104 (2,9%) in de placebogroep.

twee voorvallen die voorkwamen bij patiënten in de romosozumab-groep werden beoordeeld als zijnde consistent met de definitie van osteonecrose van de kaak. Eén voorval deed zich voor na 12 maanden behandeling met romosozumab in de context van een slecht passend kunstgebit, en het andere voorval deed zich voor na 12 maanden behandeling met romosozumab en één dosis denosumab na een tandextractie en daaropvolgende osteomyelitis van de kaak. Eén gebeurtenis die werd beoordeeld als zijnde consistent met de definitie van atypische femurfractuur trad op 3,5 maanden na de eerste dosis romosozumab; de patiënt had een voorgeschiedenis van prodromale pijn gemeld op de plaats van de fractuur, beginnend vóór de opname in het onderzoek.

gedurende de eerste 15 maanden van het onderzoek ontwikkelden zich bij 646 patiënten in de romosozumab-groep bindende anti-romosozumab-antilichamen (18,0%) en werden neutraliserende antilichamen ontwikkeld bij 25 patiënten in de romosozumab-groep (0,7%), zonder aantoonbaar effect op de werkzaamheid of veiligheid (tabellen S4 en S5 in de aanvullende bijlage). De mediane albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegels waren na 1 maand lager in de romosozumabgroep dan in de placebogroep (mediane verandering ten opzichte van baseline, -2.2% vs. 0,0%).

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.