Pasienter

Tabell 1.Tabell 1. Demografiske Og Kliniske Karakteristika Hos Pasientene Ved Baseline.

totalt 7180 pasienter gjennomgikk randomisering; 6390 pasienter (89,0%) fullførte 12 måneder av studien, og 6026 (83,9%) fullførte 24 måneder (Fig. S2 I Tilleggsvedlegget). Årsakene til seponering var tilsvarende i de to studiegruppene. De demografiske og kliniske karakteristikkene til pasientene ved baseline var balansert i de to gruppene (Tabell 1). Gjennomsnittsalderen for pasientene var 70,9 år. Gjennomsnittlig benmineraltetthet T-score var -2,72 ved lumbalcolumna, -2,47 ved total hofte og -2,75 ved lårhalsen. Totalt 1317 pasienter (18,3%) hadde en utbredt vertebral fraktur (de fleste var milde i alvorlighetsgrad), og 1560 (21,7%) hadde en tidligere ikke-vertebral fraktur. De geografiske regionene med høyest innmelding var Latin-Amerika (3084 pasienter) og Sentral-Eller Øst-Europa (2093 pasienter).

Effekt På 12 Måneders Fraktur

Figur 2.Figur 2. Forekomst Av Nye Vertebrale, Kliniske Og Ikke-Vertebrale Frakturer.

de koprimære endepunktene var kumulativ forekomst av nye vertebrale frakturer ved 12 måneder og 24 måneder (Panel A). Risikoforholdet ble vurdert blant pasienter i romosozumabgruppen sammenlignet med pasientene i placebogruppen ved 12 måneder (slutten av den dobbeltblinde perioden) og ved 24 måneder (da pasienter i begge gruppene hadde fått åpen denosumab i 12 måneder). Data fra pasienter som gjennomgikk randomisering og hadde en baseline radiografi og minst en radiografi oppnådd etter baseline besøk er inkludert her. Kaplan-Meier-kurver for den første kliniske frakturen (Panel B) og den første ikke-vertebrale frakturen (Panel C) fra time-to-event-analysen er vist, inkludert den dobbeltblinde perioden til og med 12 måneder og perioden med åpen denosumab fra 12 til 24 måneder. Innleggene viser de samme dataene på en forstørret y-akse. Data fra pasienter som trakk seg fra studien eller som nådde slutten av rapporteringsperioden uten brudd ble sensurert ved siste observasjonstidspunkt. P-verdier er for resultater ved 12 måneder og 24 måneder og er basert på en cox proporsjonal-faremodell med justering for alder og prevalent vertebralfraktur, justert for multiple sammenligninger.

Romosozumab var forbundet med en risiko for nye vertebrale frakturer som var 73% lavere enn risikoen med placebo ved 12 måneder (insidens, 0,5% i romosozumabgruppen vs. 1,8% i placebogruppen; risiko ratio, 0,27; 95% konfidensintervall, 0,16 til 0,47; P < 0,001) (Figur 2a og Tabell S2 i Tilleggsvedlegget). Etter 6 måneder hadde nye vertebrale frakturer forekommet hos 14 pasienter i romosozumabgruppen og hos 26 i placebogruppen. Mellom 6 måneder og 12 måneder oppstod frakturer hos ytterligere 2 pasienter i romosozumabgruppen, sammenlignet med ytterligere 33 pasienter i placebogruppen. Romosozumab var også forbundet med en risiko for kliniske frakturer som var 36% lavere enn risikoen for placebo ved 12 måneder; frakturer forekom hos 58 av 3589 pasienter (1,6%) i romosozumabgruppen vs. 90 av 3591 (2,5%) i placebogruppen (hazard ratio, 0,64; 95% KI, 0,46 til 0,89; P=0,008) (Figur 2b og Tabell S2 i Tilleggsvedlegget).

Ikke-Vertebrale frakturer utgjorde majoriteten (> 85%) av kliniske frakturer. Nonvertebrale frakturer forekom hos 56 pasienter (1,6%) i romosozumabgruppen og hos 75 (2,1%) i placebogruppen(hazard ratio, 0,75; 95% KI, 0,53 til 1,05; P=0,10) (Figur 2c og Tabell S2 i Tilleggsadendix). På grunn av manglende statistisk signifikans for det ikke-vertebrale endepunktet og den forhåndsdefinerte testsekvensen, ble alle andre 12-måneders frakturendepunktanalyser ansett som undersøkende (Tabell S2 I Tilleggsvedlegget).

behandlingseffekten i forhåndsspesifiserte undergrupper var konsistent med hensyn til nye vertebrale, kliniske og ikke-vertebrale frakturer (data ikke vist), unntatt med hensyn til kliniske og ikke-vertebrale frakturer på tvers av geografiske regioner, hvor signifikante behandlingsregionelle interaksjoner ble observert (henholdsvis p=0,03 og p=0,04). Disse funnene ble evaluert i en post hoc-analyse som viste at forekomsten av ikke-vertebrale frakturer i Latin-Amerika var 1,5% (24 av 1550 pasienter) i romosozumabgruppen versus 1,2% (19 av 1534) i placebogruppen (hazard ratio, 1,25; 95% KI, 0,68 til 2,27). Blant pasientene utenfor Latin-Amerika var forekomsten derimot 1,6% (32 av 2039) i romosozumabgruppen versus 2,7% (56 av 2057) i placebogruppen, noe som representerte en risiko som var 42% lavere i romosozumabgruppen (hazard ratio, 0,58, 95% KI, 0,37 til 0,89; P=0.04 for behandling-for-region interaksjon). Den tilsvarende baseline 10-års risiko for større osteoporotiske frakturer, vurdert av Frax Risk Assessment Tool (FRAX, utviklet Av Verdens Helseorganisasjon), var 8,7% i Latin-Amerika og 17,0% andre steder.

Effekt På 24 Måneders Fraktur

alle pasientene gikk Over til denosumab i det andre året. Den kumulative 24-måneders forekomsten av nye vertebrale frakturer var lavere i gruppen som opprinnelig hadde fått romosozumab (21 av 3325 pasienter ) enn i gruppen som opprinnelig hadde fått placebo (84 av 3327), med 75% lavere risiko i romosozumabgruppen (risikoforhold, 0,25; 95% KI, 0,16 til 0,40; P < 0,001) (Figur 2a). I det andre året hadde 5 pasienter i gruppen som opprinnelig hadde fått romosozumab og 25 i gruppen som opprinnelig hadde fått placebo, en ny vertebral fraktur.

det var ingen signifikant forskjell i risiko for ikke-vertebrale frakturer etter 24 måneder (96 av 3589 pasienter i romosozumabgruppen og 129 av 3591 i placebogruppen; hazard ratio, 0,75; 95% KI, 0,57 til 0,97; nominell P = 0,03; justert P = 0,06). På grunn av den forhåndsdefinerte testsekvensen ble sammenligninger av behandling for andre frakturendepunkter etter 24 måneder ansett som undersøkende. Det var ingen signifikant forskjell i risiko for kliniske frakturer mellom gruppen som opprinnelig fikk romosozumab og gruppen som opprinnelig fikk placebo (henholdsvis 99 pasienter og 147 pasienter; hazard ratio, 0,67; 95% KI, 0,52 til 0,87; nominell P=0,002; justert P=0,10) (Figur 2b). Detaljer er gitt I Tabell S2 I Tilleggsvedlegget.

Bentetthet Og Markører For Benomsetning

Figur 3.Figur 3. Prosentvis Endring fra Baseline I Benmineraltetthet og Nivåer av Markører For Benomsetning.

Vist er de minste kvadraters gjennomsnittlige prosentvise endringer i benmineraltetthet i lumbalcolumna (Panel A), total hofte (Panel B) og lårhals (Panel C) for de 128 pasientene som ble inkludert i substudien på benmineraltetthet som hadde en baseline måling og minst en måling oppnådd etter baseline besøket (to pasienter manglet baseline vurdering for lumbalcolumna). Minste kvadraters gjennomsnittlige forskjeller mellom gruppene for hvert tidspunkt er vist I Tabell S3 I Tilleggsvedlegget; estimerte gjennomsnittlige forskjeller mellom gruppene kan avvike fra de som er avledet fra de presenterte minste kvadraters gjennomsnittlige estimater på grunn av avrunding. P< 0,001 for sammenligningene mellom gruppene av gjennomsnittlig prosentvis endring fra baseline på alle tidspunkter for alle skjelettsteder. Medianprosentendringsverdier for nivåene av serumprokollagen type 1 N-terminalt propeptid (P1NP; Panel D) og β-isomeren Av C-terminalt telopeptid av type i kollagen (β-CTX; Panel E) er vist for pasienter som ble inkludert i substudien av benomsetningsmarkører. I-stolper indikerer punktvis 95% konfidensintervall for verdiene av benmineraltetthet og interkvartile områder for nivåene av benomsetningsmarkører for pasienter som hadde en baseline-måling og minst en måling oppnådd etter baseline-besøket; antall pasienter i hver gruppe med manglende data ved baseline er oppgitt I Tabell S1 I Tilleggsvedlegget. Sammenligninger mellom grupper av prosentvis endring i benmineraltetthet ble analysert ved bruk av analyse-av-kovariansmodeller med justering for baseline benmineraltetthet, maskintype og interaksjon mellom baseline benmineraltetthet og maskintype. Manglende verdier ble tilregnet ved den siste observasjonsbårne fremovermetoden, og en sensitivitetsanalyse med bruk av en gjentatt målemodell viste lignende resultater. For sammenligninger av gjennomsnittlig prosentvis endring FRA baseline I p1np-verdier: P< 0.001 for sammenligningene ved 14 dager og ved måneder 1, 3, 3 pluss 14 dager, 6 pluss 14 dager og 13; og ved måned 6, P = 0,33; måned 9, P = 0,95; måned 12, P = 0,006; måned 18, P = 0,74; og måned 24, P = 0,81. For sammenligninger av gjennomsnittlig prosentvis endring fra baseline i β-CTX-nivåer: P<0,001 For sammenligninger ved 14 dager og ved måneder 1, 6 pluss 14 dager, 9 og 12; og ved måned 3, p=0,25; måned 3 pluss 14 dager, p=0,005; måned 6, p=0,08; måned 13, P=0,82; måned 18, P=0,06; og måned 24, P = 0,04. For p1np-og β-CTX-nivåer ble sammenligningene beregnet ved Bruk Av Wilcoxons rank-sum-test.

Romosozumab økte benmineraltettheten med 6 måneder, og ved 12 måneder var prosentvis endring fra baseline større med romosozumab enn med placebo i lumbalcolumna, med 13,3 prosentpoeng (95% KI, 11,9 til 14,7), ved total hofte, med 6,9 prosentpoeng (95% KI, 5,6 til 8,1), og ved lårhalsen med 5,9 prosentpoeng (95% KI, 4,3 til 7,4) (p<0,001 For Alle Sammenligninger) (figur 3a, 3b og 3c). Bentetthet fortsatte å øke i romosozumab-gruppen etter overgangen til denosumab (P< 0.001 for alle sammenligninger mellom gruppen som opprinnelig fikk romosozumab og gruppen som opprinnelig fikk placebo) (Figur 3a, 3b og 3c).

nivåene AV benformasjonsmarkøren P1NP økte raskt i romosozumabgruppen (maksimal topp på dag 14) og gikk tilbake til baseline-nivåene etter 9 måneder. Nivåene av benresorpsjonsmarkøren β-CTX ble redusert tidlig under behandlingen (maksimal nedgang på dag 14) og holdt seg under nivåene i placebogruppen etter 12 måneder (Figur 3d og 3E). Ved forhåndsdefinerte tidspunkter da nivåene også ble målt 14 dager etter dosering med romosozumab eller placebo, ble det observert forbigående økninger I P1NP-nivået og reduksjoner i β-CTX-nivået i romosozumab-gruppen. Behandling med Denosumab reduserte nivåene AV P1NP og β-CTX tilsvarende i hver gruppe.

Bivirkninger Og Sikkerhet

Tabell 2.Tabell 2. bivirkning.

insidensen av bivirkninger og alvorlige bivirkninger var balansert i de to gruppene, det samme var insidensen av hendelser som ble kategorisert som osteoartritt, hyperostose, kreft, hypersensitivitet og bedømte alvorlige kardiovaskulære hendelser (Tabell 2). Alvorlige bivirkninger som potensielt indikerte overfølsomhet forekom hos 7 pasienter i romosozumabgruppen det første året. Reaksjoner på injeksjonsstedet, som hovedsakelig var milde i alvorlighetsgrad, ble rapportert i løpet av 12-månedersperioden hos 187 pasienter (5,2%) i romosozumabgruppen og hos 104 (2,9%) i placebogruppen.

To hendelser som forekom hos pasienter i romosozumab-gruppen ble vurdert som konsistente med definisjonen av osteonekrose i kjeven. En hendelse oppstod etter 12 måneder med romosozumabbehandling i forbindelse med dårlig tilpassede proteser, og den andre hendelsen oppstod etter 12 måneder med romosozumabbehandling og en dose denosumab etter tannutvinning og påfølgende osteomyelitt i kjeven. En hendelse som ble fastslått å være i samsvar med definisjonen av atypiske femorale frakturer skjedde 3,5 måneder etter den første dosen med romosozumab.; pasienten hadde rapportert en historie med prodromal smerte på bruddstedet som begynte før innmelding.

i løpet av de første 15 månedene av studien ble det utviklet bindende antiromosozumab-antistoffer hos 646 pasienter i romosozumab-gruppen (18,0%), og nøytraliserende antistoffer utviklet hos 25 pasienter i romosozumab-gruppen (0,7%), uten påviselig effekt på effekt eller sikkerhet (Tabell S4 og S5 i Tilleggsvedlegget). Median albuminkorrigert serumkalsiumnivå var lavere etter 1 måned i romosozumabgruppen enn i placebogruppen (median endring fra baseline, -2.2% vs. 0.0%).

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.