vår studie fant en positiv sammenheng Mellom Pbde i serum og skjoldbrusk sykdom hos AMERIKANSKE kvinner, et funn som tyder på at effekter Av Pbde på skjoldbruskhormoner, dokumentert mye i toksikologiske og epidemiologiske studier, fører til betydelige nedstrømseffekter. For eksempel har økte PBDE-nivåer hos dyr, hovedsakelig i mus-og rottestudier, vært assosiert med endrede t4-og T3-nivåer som tyder på tyreoideadysregulering in vivo, med flere foreslåtte virkningsmekanismer . Foreninger mellom skjoldbruskhormonnivåer og Pbde er også observert for dyr i naturen, inkludert fugler, fisk og isbjørn . Hos mennesker er det mange studier som beskriver lignende funn av sammenhenger MELLOM PBDE-konsentrasjoner i serum og skjoldbruskhormonkonsentrasjoner .

en mulig mekanisme for pbde-indusert reduksjon i serum T4 er fortrengning Av T4 fra serumbindende protein transthyretin (TTR) eller tyroksinbindende globulin (tbg) —tilsvarende det som tidligere er observert for polyklorerte bifenyler (Pcb) . (Signifikant, en studie som undersøkte effekten av kjemiske blandinger observert en potensielt synergistisk effekt På t4 nivåer med co-eksponeringer TIL BDE 47 og Pcb ). T3 Og T4 reiser i blod bundet til plasmaproteiner; bare 0,04 % Av T4 og 0.4 % Av T3 er ubundet (eller» fri»), og følgelig tilgjengelig for oppføring og handling i målvev . Tetra-bromerte kongenere, SPESIELT BDE 47, deler en lignende struktur Til T4, med både difenyleterstrukturen og fire halogener (jod For T4; brom FOR BDE47). En stor forskjell Er At T4 har en hydroksylgruppe på en av ringene, plassert mellom de to halogenene. Imidlertid er Pbde hydroksylert in vivo, og når Dette skjer i metaposisjonen, gir det 3-OH-BDE47, som også har hydroksylgruppen plassert mellom to halogener .

sammen med epidemiologiske og toksikologiske bevis som viser forstyrrelser i skjoldbruskhormonkonsentrasjoner, begynner vi nå å forstå plausible mekanismer som denne forstyrrelsen forekommer; likheten av strukturer av eksogene kjemikalier til endogene hormoner kan føre til konkurranse om reseptorbindingssteder, noe som forårsaker inhibering eller forsterkning. For skjoldbruskhormoner, en studie Av Cao et al. funnet at hydroksylerte Pbder binder seg til transthyretin (TTR) og tyroksinbindende globulin (TBG) på samme steder Som målhormonet, T4. Hamers et al. målte bindingsaffiniteter For Pbde og metabolitter til TTR og rapporterte at hydroksylerte metabolitter bundet 160-1600 ganger mer ivrig enn modersubstansen . Videre fant En studie Av Butt Og Stapleton at hydroksylerte Pbder er potente hemmere av skjoldbruskhormonsulfering. Også relevant for vår studie som fokuserte på menopausal status, har hydroksylerte Pbder vist seg å konkurrere med østrogenenzymer. En krystallografisk analyse som undersøkte bindingsaffiniteten til 3-OH-BDE47 til et hormonenzym, østrogensulfotransferase, viste at den første fenolgruppen posisjonerer forbindelsen i enzymet på samme måte som 17ß radiol . Videre viste forfatterne at denne posisjoneringen skaper ytterligere hydrogenbinding via hydroksylgruppen, som også ligner på 17 hryvradiol, samtidig som de tar imot de to halogenene.

kanskje det mest slående og unike funnet i denne studien er at oddsen for å ha et aktuelt skjoldbruskkjertelproblem forbundet med Pbde er så mye høyere hos postmenopausale kvinner. En hypotese er at dette er relatert til endringen i hormonkonsentrasjoner hos postmenopausale kvinner og affiniteten Til Pbder til bindingssteder for både østrogen og skjoldbruskhormoner. Menopause er initiert når eggstokkene slutte å produsere to hormoner, østrogen og progesteron. PÅ minst to måter kan DEN sterke bindingsaffiniteten TIL OH-Pbder med østrogensulfotransferase forstyrre endringen i østrogennivåer som oppstår i overgangsalderen. For det første, med mindre østrogen i systemet, kan det være økt metabolisme Av Pbde av dette østrogenenzymet . FOR DET andre KAN OH-Pbde konkurrere om disse bindingsstedene som er kritiske for fjerning av sirkulerende østrogen produsert av andre vev, noe som fører til høyere enn forventede nivåer av sirkulerende østrogen. Denne potensielle forstyrrelsen av østrogenklaringsveien i leveren via østrogensulfotransferase, i seg selv, ville ikke forklare de høyere oddsene for skjoldbruskkjertelproblemer. Imidlertid kan østrogen (og androgen) øke nivåene av serum tyroksinbindende globulin( TBG), som forstyrrer et av de tre primære proteinene som er ansvarlige for skjoldbruskhormontransport i serum. I tillegg til disse potensielle virkninger på thyroid hormon via østrogen-medierte veier, Kan Pbde også ha en direkte innvirkning på thyreoideahormoner gjennom serumbindende proteiner utenfor mekanismen som involverer østrogen; Pbde viser en sterk affinitet for BÅDE TBG og et annet serumbindende protein, transthyretin, og kan derfor ha en mer direkte innvirkning på sirkulerende thyreoideahormonnivåer . Alt dette antyder forstyrrelsen av skjoldbrusk signalering av PBDEs som kan forsterkes av de endrede østrogennivåene i overgangsalderen.

Resultater fra epidemiologiske studier på effekten Av Pbde på thyreoideahormoner er i samsvar med toksikologiske bevis, ved at de antyder interferens med thyreoideahormon regulering. I noen epidemiologiske studier er imidlertid estimater av pbde-eksponering positivt forbundet med tiltak av skjoldbruskfunksjon, og i andre er det motsatte mønsteret observert. For eksempel, i en studie av 297 spedbarn, Herbstman et al. observert at cord blod serum PBDE nivåer var assosiert med redusert total Og fri t4 nivåer . Omvendt, Turyk et al. (2008) gjennomførte en studie av 405 voksne mannlige sportsfiskforbrukere og observerte en positiv trend mellom frie T4-og pbde-serumnivåer . En nyere studie fant en positiv sammenheng Mellom Pbde i serum hos gravide kvinner og serum total og fri T4 og T3 .

det er tilsynelatende inkonsekvenser, da i den epidemiologiske litteraturen, med noen studier som viser positive foreninger Med Pbde og skjoldbruskhormoner og andre som viser negative foreninger. Vi merker oss at PBDE-serumkonsentrasjonene i mange av disse kohortstudiene er i forskjellige områder av konsentrasjonsfordelingen som finnes i DEN AMERIKANSKE befolkningen, med noen som representerer den lave eksponeringen og andre på high-end (utvalgte studier; Tabell 3) . Videre synes det rimelig å vurdere muligheten for at voksne og foster har mange forskjeller i skjoldbruskfysiologi som kan utgjøre minst noen av disse forskjellene. Vi antar imidlertid at en potensiell forklaring på forskjellene i funn skyldes: 1) ikke-monotone doseresponser på Pbde, og 2) hvor i dose–responsområdet studiene ble utført. Innenfor vår studie ved HJELP AV NHANES-data, som representerer hele spekteret av befolkningseksponeringer i USA, og derfor i teorien omfatter områdene som finnes i disse andre studiene, observerte vi også at formen på responskurven er ikke-lineær og antyder at EN IKKE-monotonisk doseresponskurve (NMDRC) kan eksistere (F.Eks. Q1 + Q2 har høyere odds for dagens skjoldbruskproblem i forhold Til Q3; Q4 har også høyere odds for dagens skjoldbruskproblem i forhold Til Q3). Vandenberg et al. publisert et banebrytende papir som evaluerte litteraturen relatert til hormonforstyrrende kjemikalier og lavdose og ikke-monotoniske doseresponser, med betydelige implikasjoner for vår nåværende tilnærming til å beskytte folkehelsen . Vandenberg et al. oppgi At NMDRCs er «ikke unntaket, men bør forventes og kanskje til og med vanlig», og at Det ikke lenger er akseptabelt å avvise NMDRCs basert på mangel på mekanisme fordi det nå er flere potensielle mekanismer for å forklare disse fenomenene . Disse inkluderer cytotoksisitet (giftig ved høye konsentrasjoner og biologisk aktiv ved lave konsentrasjoner), celle – og vevsspesifikke reseptorer og ko-faktorer, reseptorfølsomhet og reseptor nedregulering og desensibilisering, blant andre foreslåtte mekanismer. I vår analyse har individer i første og siste kvartil (Q1 + Q2 Og Q4) høyere odds for skjoldbruskkjertelproblem, sammenlignet Med Q3. Resultater fra den andre studien Av PBDE ved BRUK AV NHANES som fokuserte på diabetes og metabolsk syndrom, tyder også PÅ EN NMDRC for BDE 99 . Det er mulig at eksistensen AV EN NMDRC For Pbde kan forklare den tilsynelatende inkonsekvensen på tvers av studier som undersøker forholdet Mellom Pbde og skjoldbruskhormoner. Serumkonsentrasjonene i disse studiene faller vanligvis innenfor svært forskjellige områder av full distribusjon av serumkonsentrasjoner observert I NHANES (Tabell 3). For eksempel, den sentrale tendensen PBDE konsentrasjoner I Zota et al. faller innenfor Q4 AV NHANES, og de fant at Pbde var forbundet med lavere fri t4. I kontrast, den sentrale tendensen PBDE konsentrasjoner I Abdelouahab et al. faller Innenfor Q3 AV NHANES, og de fant At Pbde var assosiert med motsatt effekt (høyere fri t4). Mer forskning er nødvendig for å fullt ut utforske denne hypotesen.

Tabell 3 Utvalgte studier som rapporterte assosiasjoner mellom serum bde 47 konsentrasjoner (ng / g lipid) og assosiasjoner med thyreoideahormon, i forhold TIL NHANES serumkonsentrasjoner

en begrensning av vår studie er manglende evne til denne analysen for å bestemme årsakssammenheng fordi dataene er tverrsnittsvis; dermed har vi ikke temporalitet fanget i dataene for å vite om eksponeringen gikk foran utfallet. Standardmetoden for analyse av serumkonsentrasjoner for lipofile forbindelser er også å justere konsentrasjonene basert på lipidinnhold i serum og rapportere resultatene som ‘lipidjustert’. Denne tilnærmingen kan imidlertid ha en kritisk begrensning. Skjoldbruskhormoner påvirker lipidmetabolismen på flere punkter-syntese, mobilisering og nedbrytning . Hvis en person har skjoldbrusk sykdom ikke forårsaket AV PBDE-eksponering, og sykdommen øker lipidmetabolismen som fører til lavere lipider i blodet, gir justering Av Pbde ved denne lavere lipidkonsentrasjonen en høyere lipidjustert PBDE-konsentrasjon, noe som skaper utseendet av en positiv sammenheng mellom skjoldbrusk sykdom og Pbde. Det er derfor mulig at kvinner som selvrapporterer nåværende thyreoideasykdom, har forhøyede lipidjusterte pbde-konsentrasjoner i serum som et resultat av å ha thyreoideasykdom. Videre, selv om serumkonsentrasjoner ikke er justert for lipidinnhold, er konsentrasjonen i serum fortsatt påvirket av lipidinnhold i blodet, så en enkel løsning kan ikke bruke serumkonsentrasjoner som ikke er lipidjustert (vi utførte en analyse ved bruk av våtvektskonsentrasjoner og fant lignende resultater som når vi brukte lipid-normaliserte konsentrasjoner; Tilleggsfil 1: Tabell S1). Med tanke på disse punktene er det plausibelt at forholdet mellom tyreoideadysfunksjon og Pbde kan være en funksjon av omvendt årsakssammenheng, MED PBDE-konsentrasjoner, lipidjustert eller ikke, bare et resultat av tyreoideadysfunksjon og endret lipidmetabolisme.

En annen potensiell begrensning i denne studien er mangelen på spesifisitet i NHANES spørreskjema om skjoldbruskkjertelproblemer. NHANES er en nasjonalt representativ helseundersøkelse (USA) som på grunn av sin bredde bare dekker skjoldbruskrelatert sykdom med tre ikke-spesifikke spørsmål: 1) har legen din noen gang fortalt deg at du har et skjoldbruskkjertelproblem, 2) har du fortsatt et skjoldbruskkjertelproblem, og 3) har du skjoldbruskkreft. Ennå,’ thyroid problem ‘og’ thyroid kreft ‘omfatter et bredt spekter av spesifikke sykdommer (f. eks hypertyreose, hypotyreose, knuter, thyroiditis, struma; papillær thyroid kreft, follikulær thyroid kreft, medullær thyroid kreft), hver med sin egen potensielle etiologi (f.eks jod mangel, Graves’ sykdom, Hashimotos sykdom, stråling, miljøkjemikalier). Til tross for mangel på spesifisitet I NHANES-spørsmålene om utfallsvariablene, som sannsynligvis ville forstyrre resultatene mot nullfunn, observerte vi fortsatt sterke og konsistente foreninger mellom Pbder i serum og skjoldbruskkjertelproblemer. Sist, congeners tilgjengelig for analyse I NHANES er også fra samme kommersielle produkt og er korrelert i miljø-og kroppsbyrdeprøver . Derfor kan vi ikke utelukke at en kongener driver de observerte foreningene som er sett for flere kongener.

Samlet sett gir funnene fra denne analysen av data rapportert I NHANES ytterligere bevis på virkningen Av Pbde på skjoldbruskkjertelen. Vi observerte også en sterkere effekt for postmenopausale kvinner. Ytterligere forskning er berettiget til å bekrefte disse funnene, spesielt når neste syklus AV NHANES data med PBDE serumkonsentrasjoner er gjort tilgjengelig.

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.