米国女性における血清中のPbdeと甲状腺疾患との間に正の関連性があることが判明した。 例えば、主にマウスおよびラットの研究における動物におけるPBDEレベルの増加は、いくつかの提案された作用機序で、in vivoでの甲状腺調節不全を示唆す 鳥、魚、ホッキョクグマを含む野生の動物についても、甲状腺ホルモンレベルとPBDEsとの関連が観察されています。 ヒトでは、血清中のPBDE濃度と甲状腺ホルモン濃度との間の関連の類似した所見を記述する多くの研究がある。

PBDEによる血清T4の減少を説明する一つの可能なメカニズムは、血清結合タンパク質transthyretin(TTR)またはチロキシン結合グロブリン(TBG)からのT4の変位である。 (有意に、化学混合物の影響を調べた研究では、BDE47およびPcbへの共曝露によるT4レベルに対する潜在的な相乗効果が観察された)。 T3およびT4は血漿タンパク質に結合した血液中を移動し、T4および0のわずか0.04%である。T3の4%は非結合(または「遊離」)であり、その結果、標的組織内への侵入および作用に利用可能である。 四臭素化同族体、特にBDE47は、ジフェニルエーテル構造と四つのハロゲン(T4のためのヨウ素、BDE47のための臭素)を有する両方と、T4と同様の構造を共有している。 主な違いは、T4が2つのハロゲンの間に位置する環の1つに水酸基を有することである。 しかし、Pbdeはin vivoでヒドロキシル化され、これがメタ位置で起こると、3-OH-BDE47が得られ、これは2つのハロゲンの間に水酸基も配置されている。

甲状腺ホルモン濃度の摂動を示す疫学的および毒性学的証拠とともに、我々は現在、この混乱が発生しているもっともらしいメカニズムを理解し始 甲状腺ホルモンについては、Cao et al. ヒドロキシル化PBDEsは、ターゲットホルモン、T4と同じサイトでtransthyretin(TTR)とチロキシン結合グロブリン(TBG)に結合することがわかりました。 Hamers et al. PBDEsと代謝産物のTTRへの結合親和性を測定し、ヒドロキシル化代謝産物が親化合物よりも160-1600倍強く結合していることを報告した。 さらに、ButtとStapletonによる研究では、ヒドロキシル化Pbdeは甲状腺ホルモンの硫酸化の強力な阻害剤であることがわかりました。 更年期の状態に焦点を当てた我々の研究にも関連して、ヒドロキシル化PBDEsはエストロゲン酵素と競合することが示されている。 ホルモンの酵素、エストロゲンのsulfotransferaseへの3-OH-bde47の結合類縁を調べる結晶学の分析は最初のフェノールのグループが17º estradiolが置く方法に酵素内の混合物を同様に置くことを示しました。 さらに、著者らは、この配置が、2つのハロゲンを収容しながら、17βエストラジオールと同様の水酸基を介して追加の水素結合を作成することを実証した。

おそらく、この研究で最も顕著でユニークな発見は、閉経後の女性でPBDEsに関連する現在の甲状腺の問題を有する確率が非常に高いということです。 一つの仮説は、これは閉経後の女性のホルモン濃度の変化とエストロゲンと甲状腺ホルモンの両方の結合部位へのPBDEsの親和性に関連しているとい 月経閉止期は卵巣が2つのホルモン、エストロゲンおよびプロゲステロンを作り出すことを中断するとき始められます。 少なくとも2つの方法では、エストロゲンのsulfotransferaseのOH PBDEsの強い結合類縁は月経閉止期の間に起こるエストロゲンのレベルの変更と干渉できます。 最初に、システムのより少ないエストロゲンと、このエストロゲンの酵素によってPBDEsの高められた新陳代謝があるかもしれません。 第二に、OH-PBDEsは、他の組織によって産生される循環エストロゲンの除去に重要なこれらの結合部位を競合する可能性があり、循環エストロゲンの予 エストロゲンのsulfotransferaseによるレバーのエストロゲンの整理の細道のこの潜在的な干渉は、それ自体で、甲状腺剤問題のより高い確率を説明しない。 但し、エストロゲン(および男性ホルモン)は血清の甲状腺ホルモンの輸送に責任がある3つの第一次蛋白質の1つと干渉する血清のチロキシンの結合のグロブリン(TBG)のレベルを高めることができます。 エストロゲン媒介経路を介した甲状腺ホルモンへのこれらの潜在的な影響に加えて、PBDEsはまた、エストロゲンを含むメカニズムの外に血清結合タンパク質を介して甲状腺ホルモンに直接影響を与えることができます。PBDEsは、TBGと別の血清結合タンパク質、transthyretinの両方に強い親和性を示し、したがって、循環甲状腺ホルモンレベルに直接的な影響を与えることができます。 このすべては月経閉止期の間に変えられたエストロゲンのレベルによって高められるかもしれないPBDEsによって甲状腺剤シグナリングの中断を

甲状腺ホルモンに対するPBDEsの影響に関する疫学的研究の結果は、甲状腺ホルモン調節への干渉を示唆するという点で、毒性学的証拠と一致してい しかし、いくつかの疫学的研究では、PBDE曝露の推定値は甲状腺機能の尺度と正の関連があり、他のものでは反対のパターンが観察される。 例えば、2 9 7人の乳児の研究では、Herbstman e t a l. 臍帯血血清PBDEレベルは、総および遊離T4レベルの低下と関連していたことが観察された。 逆に、Turyk e t a l. (2008)は405の大人の男性のスポーツの魚の消費者の調査を行ない、自由なT4とPBDEの血清のレベル間の肯定的な傾向を観察しました。 より最近の研究では、妊娠中の女性の血清中のPBDEsと血清合計および遊離T4およびT3との間に陽性の関連が見出された。

疫学文献には矛盾が見られ、PBDEsや甲状腺ホルモンとの正の関連を示す研究もあれば、負の関連を示す研究もあります。 これらのコホート研究の多くにおけるPBDE血清濃度は、米国の集団で見られる濃度分布の異なる範囲にあり、いくつかは暴露のローエンドを表し、他のものはハイエンドであることに注意してください(選択された研究;表3)。 さらに、成人と胎児が甲状腺生理学に多くの違いがあり、これらの違いの少なくともいくつかを説明できる可能性を考慮することは合理的である しかし、我々は、調査結果の違いの潜在的な説明は以下のためであると仮定しています: 1)PBDEsへの非単調な線量の応答、および2)線量応答の範囲で調査が行われたところ。 米国における人口曝露の全範囲を表すNHANESデータを用いた我々の研究では、理論的にはこれらの他の研究で見つかった範囲を包含するため、応答曲線の形状は非線形であり、非単調線量応答曲線(NMDRC)が存在する可能性があることも観察された(例えば、Q1+Q2はQ3に対して現在の甲状腺問題のオッズが高く、Q4もQ3に対して現在の甲状腺問題のオッズが高い)。 Vandenberg et al. 内分泌かく乱化学物質および低用量および非単量体用量応答に関連する文献を評価する独創的な論文を発表し、公衆衛生を保護するための現在のア Vandenberg et al. NMDRCsは”例外ではなく、期待され、おそらく一般的であるべきである”と述べ、これらの現象を説明するいくつかの潜在的なメカニズムがあるため、メカニズムの欠如に基づいてNMDRCsを却下することはもはや受け入れられないと述べている。 これらには、細胞毒性(高濃度で毒性、低濃度で生物学的に活性)、細胞および組織特異的受容体および補因子、受容体感受性、および受容体ダウンレギュレーションおよび脱感作、他の提案されたメカニズムが含まれる。 我々の分析では、最初と最後の四分位数(Q1+Q2とQ4)の個人は、Q3と比較して甲状腺の問題の確率が高い。 糖尿病およびメタボリックシンドロームに焦点を当てたNHANESを用いたPbdeの他の研究からの結果も、BDE99のNMDRCを示唆していた。 PBDEsのためのNMDRCの存在はPBDEsと甲状腺ホルモン間の関係を検査する調査を渡る見せかけの不一致を説明するかもしれないことは可能です。 これらの研究における血清濃度は、一般に、N H ANEで観察される血清濃度の完全な分布の非常に異なる範囲内にある(表3)。 例えば、Zota e t a l. NHANESのQ4内に落ち、彼らはPBDEsがより低い遊離T4に関連していることを発見した。 対照的に、Abdelouahabらの中心的な傾向PBDE濃度。 NHANESのQ3内にあり、彼らはPbdeが反対の効果(より高い遊離T4)と関連していることを発見した。 この仮説を完全に探求するためには、より多くの研究が必要です。

表3NHANES血清濃度との関連で、血清BDE47濃度(ng/g脂質)と甲状腺ホルモンとの関連との関連を報告する選択された研究

我々の研究の限界は、データが横断的であるため、この分析が因果関係を決定することができないことである; したがって、暴露が結果に先行しているかどうかを知るために、データに時間性が取り込まれていません。 また、親油性化合物の血清濃度の分析に対する標準的なアプローチは、血清中の脂質含量に基づいて濃度を調整し、結果を「脂質調整済み」として報告するこ しかし、このアプローチには重大な制限がある可能性があります。 甲状腺ホルモンは、合成、動員および分解のいくつかの点で脂質代謝に影響を与える。 人がPBDEの露出によって引き起こされない甲状腺疾患を持ち、病気が血流のより低い脂質に導く脂質新陳代謝を増加すれば、このより低い脂質の集中 したがって、現在の甲状腺疾患を自己報告している女性は、甲状腺疾患の結果として血清中の脂質調整されたPBDE濃度が上昇している可能性があります。 また、血清中濃度を脂質濃度に調整していなくても、血清中濃度は血流中の脂質濃度の影響を受けるため、脂質調整されていない血清濃度を簡単な解決策で使用することはできません(湿式重量濃度を用いた分析を行い、脂質正規化濃度を使用した場合と同様の結果を見出しました。追加ファイル1:表S1)。 これらの点を考慮すると、甲状腺機能障害とPBDEsとの関係は、PBDE濃度、脂質調整されたかどうか、単に甲状腺機能障害と脂質代謝の変化の結果と、逆の因果関係の関数である可能性があることはもっともらしいです。

この研究のもう一つの潜在的な制限は、甲状腺の問題に関するNHANESアンケートにおける特異性の欠如である。 NHANESは全国的に代表的な健康調査(米国)であり、その幅のために、甲状腺関連疾患のみを3つの非特異的な質問でカバーしています: 1)あなたの医者は今まであなたが甲状腺の問題を抱えていることを言っています、2)あなたはまだ甲状腺の問題を抱えていますか、そして3)あなたは甲状腺癌を持っていますか。 しかし、”甲状腺問題”および”甲状腺癌”は、それぞれ独自の潜在的な病因(例えば、ヨウ素欠乏症、バセドウ病、橋本病、放射線、環境化学物質)を有する特定の病気(例えば、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、結節、甲状腺炎、甲状腺腫;甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌)の広い範囲を包含する。 結果変数に関するNHANESの質問における特異性の欠如にもかかわらず、結果はヌル所見に偏っている可能性が高いにもかかわらず、血清と甲状腺の問題においてPbdeとの間に強く一貫した関連性が観察された。 最後に、NHANESで分析するために利用可能な同族体も同じ市販品からのものであり、環境および身体負担サンプルで相関している。 したがって、1つの同族者がいくつかの同族者に見られる観察された関連を推進していることを排除することはできません。

全体として、NHANESで報告されたデータのこの分析からの知見は、甲状腺に対するPBDEsの影響の追加の証拠を提供する。 我々はまた、閉経後の女性に対してより強い効果を観察した。 追加の研究は、特にPBDE血清濃度とNHANESデータの次のサイクルが利用可能になったときに、これらの知見を確認するために保証されています。

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