Pazienti

Tabella 1.Tabella 1. Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti al basale.

Un totale di 7180 pazienti è stato sottoposto a randomizzazione; 6390 pazienti (89,0%) hanno completato 12 mesi dello studio e 6026 (83,9%) hanno completato 24 mesi (Fig. S2 nell’appendice supplementare). Le ragioni della sospensione erano simili nei due gruppi di studio. Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti al basale erano bilanciate nei due gruppi (Tabella 1). L’età media dei pazienti era di 70,9 anni. I punteggi medi di densità minerale ossea T erano -2,72 alla colonna lombare, -2,47 all’anca totale e -2,75 al collo femorale. Un totale di 1317 pazienti (18,3%) aveva una frattura vertebrale prevalente (la maggior parte delle quali era di gravità lieve) e 1560 (21,7%) avevano una precedente frattura non vertebrale. Le regioni geografiche con il più alto arruolamento erano l’America Latina (3084 pazienti) e l’Europa centrale o orientale (2093 pazienti).

Efficacia della frattura a 12 mesi

Figura 2.Figura 2. Incidenza di nuove fratture vertebrali, cliniche e non vertebrali.

I punti finali coprimari erano l’incidenza cumulativa di nuove fratture vertebrali a 12 mesi e a 24 mesi (Pannello A). Il rapporto di rischio è stato valutato tra i pazienti del gruppo romosozumab rispetto a quelli del gruppo placebo a 12 mesi (fine del periodo in doppio cieco) e a 24 mesi (periodo entro il quale i pazienti di entrambi i gruppi avevano ricevuto denosumab in aperto per 12 mesi). I dati di pazienti che sono stati sottoposti a randomizzazione e hanno avuto una radiografia di base e almeno una radiografia ottenuta dopo la visita di base sono inclusi qui. Sono mostrate le curve di Kaplan–Meier della prima frattura clinica (Pannello B) e della prima frattura non vertebrale (Pannello C) dall’analisi time-to-event, compreso il periodo in doppio cieco attraverso 12 mesi e il periodo con denosumab in aperto da 12 a 24 mesi. Gli inserti mostrano gli stessi dati su un asse y ingrandito. I dati dei pazienti che si sono ritirati dallo studio o che hanno raggiunto la fine del periodo di riferimento senza avere una frattura sono stati censurati all’ultimo momento di osservazione. I valori di P si riferiscono ai risultati a 12 mesi e 24 mesi e si basano su un modello di rischi proporzionali alla Cox con aggiustamento per età e frattura vertebrale prevalente, aggiustato per confronti multipli.

Romosozumab era associato a un rischio di nuove fratture vertebrali inferiore del 73% rispetto al rischio con placebo a 12 mesi (incidenza, 0,5% nel gruppo romosozumab vs 1,8% nel gruppo placebo; rapporto di rischio, 0,27; intervallo di confidenza del 95%, da 0,16 a 0,47; P<0,001) (figura 2A e Tabella S2 nell’Appendice supplementare). Entro 6 mesi si erano verificate nuove fratture vertebrali in 14 pazienti nel gruppo romosozumab e in 26 nel gruppo placebo. Tra 6 mesi e 12 mesi, si sono verificate fratture in altri 2 pazienti nel gruppo romosozumab, rispetto a 33 pazienti nel gruppo placebo. Romosozumab è stato anche associato a un rischio di frattura clinica inferiore del 36% rispetto al rischio con placebo a 12 mesi; le fratture si sono verificate in 58 dei 3589 pazienti (1,6%) nel gruppo romosozumab vs. 90 di 3591 (2,5%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,64; IC al 95%, da 0,46 a 0,89; P=0,008) (Figura 2B e Tabella S2 nell’appendice supplementare).

Le fratture non vertebrali costituivano la maggioranza (>85%) delle fratture cliniche. Fratture non vertebrali si sono verificate in 56 pazienti (1,6%) nel gruppo romosozumab e in 75 (2,1%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,75; IC al 95%, da 0,53 a 1,05; P=0,10) (Figura 2C e Tabella S2 nell’Appendice supplementare). A causa della mancanza di significatività statistica per il punto finale nonvertebrale e la sequenza di test prespecificata, tutte le altre analisi del punto finale di frattura della durata di 12 mesi sono state considerate esplorative (Tabella S2 nell’appendice supplementare).

L ‘ effetto del trattamento in sottogruppi prespecificati è stato coerente con le nuove fratture vertebrali, cliniche e non vertebrali (dati non mostrati), ad eccezione delle fratture cliniche e non vertebrali in regioni geografiche, per le quali sono state osservate interazioni significative trattamento per regione (P=0,03 e P=0,04, rispettivamente). Questi risultati sono stati valutati in un’analisi post hoc che ha mostrato che l’incidenza di fratture non vertebrali nella regione dell’America Latina è stata dell ‘1,5% (24 pazienti su 1550) nel gruppo romosozumab rispetto all’ 1,2% (19 pazienti su 1534) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,25; IC al 95%, da 0,68 a 2,27). Al contrario, tra i pazienti al di fuori della regione dell’America Latina, l’incidenza è stata dell ‘ 1,6% (32 su 2039) nel gruppo romosozumab rispetto al 2,7% (56 su 2057) nel gruppo placebo, rappresentando un rischio inferiore del 42% nel gruppo romosozumab (hazard ratio, 0,58, IC al 95%, da 0,37 a 0,89; P=0.04 per l’interazione trattamento per regione). Il corrispondente rischio basale a 10 anni di frattura osteoporotica maggiore, valutato dallo strumento di valutazione del rischio di frattura (FRAX; sviluppato dall’Organizzazione mondiale della Sanità ), era dell ‘ 8,7% in America Latina e del 17,0% altrove.

Efficacia della frattura a 24 mesi

Tutti i pazienti hanno effettuato il passaggio a denosumab nel secondo anno. L’incidenza cumulativa di nuove fratture vertebrali a 24 mesi è stata inferiore nel gruppo che aveva originariamente ricevuto romosozumab (21 pazienti su 3325 ) rispetto al gruppo che aveva originariamente ricevuto placebo (84 pazienti su 3327 ), con un rischio più basso del 75% nel gruppo romosozumab (rapporto di rischio, 0,25; IC al 95%, da 0,16 a 0,40; P<0,001) (Figura 2A). Nel secondo anno, 5 pazienti del gruppo che avevano originariamente ricevuto romosozumab e 25 del gruppo che avevano originariamente ricevuto placebo hanno avuto una nuova frattura vertebrale.

Non vi è stata alcuna differenza significativa nel rischio di frattura non vertebrale a 24 mesi (96 su 3589 pazienti nel gruppo romosozumab e 129 su 3591 nel gruppo placebo; hazard ratio, 0,75; IC al 95%, da 0,57 a 0,97; P nominale = 0,03; P aggiustato=0,06). A causa della sequenza di test prespecificata, i confronti di trattamento per altri punti finali di frattura a 24 mesi sono stati considerati esplorativi. Non c’è stata differenza significativa nel rischio di frattura clinica tra il gruppo che aveva originariamente ricevuto romosozumab e il gruppo che aveva originariamente ricevuto placebo (99 pazienti e 147 pazienti, rispettivamente; hazard ratio, 0,67; 95% CI, 0,52-0,87; nominale P=0,002; aggiustato P=0,10) (Figura 2B). I dettagli sono riportati nella Tabella S2 dell’appendice supplementare.

Densità ossea e marcatori del turnover osseo

Figura 3.Figura 3. Variazione percentuale rispetto al basale della densità minerale ossea e dei livelli dei marcatori del turnover osseo.

Sono mostrate le variazioni percentuali medie dei minimi quadrati della densità minerale ossea a livello della colonna lombare (Pannello A), dell’anca totale (Pannello B) e del collo del femore (Pannello C) per i 128 pazienti arruolati nel substudio sulla densità minerale ossea che avevano una misurazione al basale e almeno una misurazione ottenuta dopo la visita al basale (due pazienti non avevano la valutazione al basale per la colonna lombare). Le differenze medie dei minimi quadrati tra i gruppi per ogni punto temporale sono riportate nella tabella S3 dell’appendice supplementare; le differenze medie stimate tra gruppi possono differire da quelle derivate dalle stime medie dei minimi quadrati presentate a causa dell’arrotondamento. P<0,001 per i confronti tra gruppi della variazione percentuale media dal basale in tutti i punti temporali per tutti i siti scheletrici. I valori medi di variazione percentuale per i livelli di procollagene sierico di tipo 1 N-terminale propeptide (P1NP; Pannello D) e l’isomero β del telopeptide C-terminale del collagene di tipo I (β-CTX; Pannello E) sono mostrati per i pazienti che sono stati arruolati nel sottostudio dei marcatori di turnover osseo. Le barre I indicano intervalli di confidenza puntuali del 95% per i valori della densità minerale ossea e intervalli interquartili per i livelli dei marker di turnover osseo per i pazienti che hanno avuto una misurazione al basale e almeno una misurazione ottenuta dopo la visita al basale; il numero di pazienti in ciascun gruppo con dati mancanti al basale è riportato nella Tabella S1 dell’Appendice supplementare. I confronti tra gruppi della variazione percentuale della densità minerale ossea sono stati analizzati con l’uso di modelli di analisi di covarianza con aggiustamento per la densità minerale ossea basale, il tipo di macchina e l’interazione della densità minerale ossea basale con il tipo di macchina. I valori mancanti sono stati imputati con il metodo last-observation-carried-forward e un’analisi di sensibilità con l’uso di un modello di misure ripetute ha mostrato risultati simili. Per i confronti della variazione percentuale media rispetto al basale nei valori P1NP: P <0.001 per i confronti a 14 giorni e ai mesi 1, 3, 3 più 14 giorni, 6 più 14 giorni e 13; e al mese 6, P = 0,33; mese 9, P = 0,95; mese 12, P=0,006; mese 18, P=0,74; e mese 24, P=0,81. Per i confronti della variazione percentuale media rispetto al basale dei livelli di β-CTX: P<0,001 per i confronti a 14 giorni e ai mesi 1, 6 più 14 giorni, 9 e 12; e al mese 3, P=0,25; mese 3 più 14 giorni, P=0,005; mese 6, P=0,08; mese 13, P=0,82; mese 18, P=0,06; e mese 24, P=0,04. Per i livelli di P1NP e β-CTX, i confronti sono stati calcolati con l’uso del test di Wilcoxon rank-sum.

Romosozumab aumento della densità minerale ossea da 6 mesi e a 12 mesi della percentuale di variazione rispetto al basale è stata maggiore con romosozumab rispetto al placebo a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, del 13,3 punti percentuali (95% CI, l ‘ 11,9 14,7), il totale dell’anca, del 6,9 punti percentuali (95% CI, 5.6 8.1), e al collo del femore, del 5,9 punti percentuali (95% CI, 4.3 e 7.4) (P<0,001 per tutti i confronti) (Figura 3A, 3B e 3C). La densità minerale ossea ha continuato ad aumentare nel gruppo romosozumab dopo la transizione a denosumab (P<0.001 per tutti i confronti tra il gruppo che aveva originariamente ricevuto romosozumab e il gruppo che aveva originariamente ricevuto placebo) (Figura 3A, 3B e 3C).

I livelli del marcatore di formazione ossea P1NP sono aumentati rapidamente nel gruppo trattato con romosozumab (picco massimo il giorno 14) e sono tornati ai livelli basali entro 9 mesi. I livelli del marcatore di riassorbimento osseo β-CTX sono diminuiti precocemente durante il trattamento (diminuzione massima al giorno 14) e sono rimasti al di sotto dei livelli nel gruppo placebo a 12 mesi (Figura 3D e 3E). A momenti prestabiliti in cui i livelli sono stati misurati anche 14 giorni dopo la somministrazione di romosozumab o placebo, sono stati osservati aumenti transitori del livello di P1NP e diminuzioni del livello di β-CTX nel gruppo romosozumab. Il trattamento con Denosumab ha ridotto i livelli di P1NP e β-CTX in modo simile in ciascun gruppo.

Eventi avversi e sicurezza

Tabella 2.Tabella 2. Eventi avversi.

L’incidenza di eventi avversi e di eventi avversi gravi è stata bilanciata nei due gruppi, così come l’incidenza di eventi classificati come osteoartrite, iperostosi, cancro, ipersensibilità ed eventi cardiovascolari gravi (Tabella 2). Eventi avversi gravi potenzialmente indicativi di ipersensibilità si sono verificati in 7 pazienti del gruppo romosozumab nel primo anno. Reazioni al sito di iniezione, che erano per lo più di lieve gravità, sono state riportate nel periodo di 12 mesi in 187 pazienti (5,2%) nel gruppo romosozumab e in 104 (2,9%) nel gruppo placebo.

Due eventi verificatisi in pazienti del gruppo romosozumab sono stati giudicati coerenti con la definizione di osteonecrosi della mandibola / mascella. Un evento si è verificato dopo 12 mesi di trattamento con romosozumab nel contesto di protesi mal adattate, e l’altro evento si è verificato dopo 12 mesi di trattamento con romosozumab e una dose di denosumab dopo un’estrazione dentale e successiva osteomielite della mascella. Un evento giudicato coerente con la definizione di frattura femorale atipica si è verificato 3,5 mesi dopo la prima dose di romosozumab; il paziente aveva riportato una storia di dolore prodromico nel sito di frattura che iniziava prima dell’arruolamento.

Durante i primi 15 mesi dello studio, si sono sviluppati anticorpi anti-romosozumab leganti in 646 pazienti del gruppo romosozumab (18,0%) e anticorpi neutralizzanti sviluppati in 25 pazienti del gruppo romosozumab (0,7%), senza alcun effetto rilevabile sull’efficacia o sulla sicurezza (Tabelle S4 e S5 nell’appendice supplementare). I livelli medi di calcio sierico corretti per l ‘ albumina erano più bassi a 1 mese nel gruppo trattato con romosozumab rispetto al gruppo trattato con placebo (variazione mediana rispetto al basale, -2.2% contro 0,0%).

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