il Nostro studio ha trovato un’associazione positiva tra Pbde nel siero e malattie della tiroide negli stati UNITI le donne, una ricerca che suggerisce che gli effetti di Pbde nel ormoni tiroidei, documentato ampiamente in tossicologici ed epidemiologici, studi, è protagonista di significativi impatti a valle. Ad esempio, l’aumento dei livelli di PBDE negli animali, principalmente negli studi sui topi e sui ratti, è stato associato a livelli alterati di T4 e T3 che suggeriscono una disregolazione della tiroide in vivo, con diversi meccanismi d’azione proposti . Associazioni tra i livelli di ormone tiroideo e PBDE sono state osservate anche per gli animali in natura, tra cui uccelli, pesci e orsi polari . Negli esseri umani, ci sono molti studi che descrivono risultati simili di associazioni tra le concentrazioni di PBDE nel siero e le concentrazioni di ormone tiroideo .

Un possibile meccanismo che rappresenta la riduzione indotta da PBDE nel siero T4 è lo spostamento di T4 dalla transtiretina (TTR) della proteina legante il siero o dalla globulina legante la tiroxina (TBG)-simile a quanto precedentemente osservato per i bifenili policlorurati (PCB) . (Significativamente, uno studio che ha esaminato gli effetti delle miscele chimiche ha osservato un effetto potenzialmente sinergico sui livelli di T4 con co-esposizioni a BDE 47 e PCB ). T3 e T4 viaggiano nel sangue legato alle proteine plasmatiche; solo lo 0,04% di T4 e 0.il 4% di T3 non è legato (o “libero”) e, di conseguenza, è disponibile per l’ingresso e l’azione nei tessuti bersaglio . I congeneri tetra-bromurati, in particolare BDE 47, condividono una struttura simile a T4, con entrambi aventi la struttura del difenil etere e quattro alogeni (iodio per T4; bromo per BDE47). Una grande differenza è che T4 ha un gruppo idrossilico su uno degli anelli, posizionato tra i due alogeni. Tuttavia, i PBDE sono idrossilati in vivo e, quando ciò si verifica nella posizione meta, produce 3-OH-BDE47, che ha anche il gruppo idrossilico posizionato tra due alogeni .

Insieme alle prove epidemiologiche e tossicologiche che mostrano perturbazioni nelle concentrazioni di ormoni tiroidei, stiamo ora iniziando a capire i meccanismi plausibili con cui si sta verificando questa interruzione; la somiglianza delle strutture di sostanze chimiche esogene agli ormoni endogeni può portare alla competizione per i siti di legame del recettore, causando inibizione o amplificazione. Per gli ormoni tiroidei, uno studio di Cao et al. ha scoperto che i PBDE idrossilati si legano alla transtiretina (TTR) e alla globulina legante la tiroxina (TBG) negli stessi siti dell’ormone bersaglio, T4. Hamers et al. misurato affinità di legame per PBDE e metaboliti a TTR e ha riferito che i metaboliti idrossilati legati 160-1600 volte più avidamente rispetto ai composti progenitori . Inoltre, uno studio condotto da Butt e Stapleton ha scoperto che i PBDE idrossilati sono potenti inibitori della solfatazione dell’ormone tiroideo. Rilevante anche per il nostro studio che si è concentrato sullo stato della menopausa, i PBDE idrossilati hanno dimostrato di competere con gli enzimi estrogeni. Un’analisi cristallografica che esamina l’affinità obbligatoria di 3-OH-BDE47 ad un enzima dell’ormone, sulfotransferasi dell’estrogeno, ha dimostrato che il primo gruppo fenolico posiziona il composto all’interno dell’enzima similmente a come 17ßestradiol situerebbe . Inoltre, gli autori hanno dimostrato che questo posizionamento crea un ulteriore legame di idrogeno attraverso il gruppo idrossile, anch’esso simile a 17ßestradiolo, pur accogliendo i due alogeni.

Forse la scoperta più sorprendente e unica in questo studio è che le probabilità di avere un problema alla tiroide corrente associato a PBDE sono molto più alte nelle donne in postmenopausa. Un’ipotesi è che ciò sia correlato al cambiamento delle concentrazioni ormonali nelle donne in postmenopausa e all’affinità dei PBDE ai siti di legame sia per gli estrogeni che per gli ormoni tiroidei. La menopausa è iniziata quando le ovaie interrompono la produzione di due ormoni, estrogeni e progesterone. In almeno due modi, la forte affinità di legame di OH-PBDEs con estrogeno sulfotransferasi può interferire con il cambiamento nei livelli di estrogeni che si verificano durante la menopausa. In primo luogo, con meno estrogeni nel sistema, potrebbe esserci un aumento del metabolismo dei PBDE da parte di questo enzima estrogeno . In secondo luogo, l’OH-PBDEs può competere per questi siti di legame che sono fondamentali per la rimozione di estrogeni circolanti prodotti da altri tessuti, portando a livelli superiori a quelli previsti di estrogeni circolanti. Questa potenziale interferenza della via di clearance degli estrogeni nel fegato tramite estrogeno sulfotransferasi, di per sé, non spiegherebbe le maggiori probabilità di problemi alla tiroide. Tuttavia, gli estrogeni (e androgeni) possono aumentare i livelli di globulina legante la tiroxina sierica (TBG), interferendo con una delle tre proteine primarie responsabili del trasporto dell’ormone tiroideo nel siero. Oltre a questi potenziali impatti sull’ormone tiroideo attraverso percorsi mediati dagli estrogeni, i PBDE possono anche avere un impatto diretto sugli ormoni tiroidei attraverso proteine leganti il siero al di fuori del meccanismo che coinvolge gli estrogeni; I PBDE mostrano una forte affinità sia per il TBG che per un’altra proteina legante il siero, la transtiretina, e quindi possono avere un impatto Tutto ciò suggerisce l’interruzione della segnalazione tiroidea da parte di PBDE che possono essere migliorate dai livelli di estrogeni alterati durante la menopausa.

I risultati di studi epidemiologici sugli effetti delle PBDE sugli ormoni tiroidei sono coerenti con l’evidenza tossicologica, in quanto suggeriscono interferenze con la regolazione degli ormoni tiroidei. Tuttavia, in alcuni studi epidemiologici, le stime dell’esposizione alla PBDE sono positivamente associate alle misure della funzione tiroidea e in altri si osserva il modello opposto. Ad esempio, in uno studio su 297 neonati, Herbstman et al. ha osservato che i livelli sierici di PBDE nel sangue cordonale erano associati a livelli ridotti di T4 totale e libero . Al contrario, Turyk et al. (2008) ha condotto uno studio su 405 consumatori di pesce sportivo maschio adulto e ha osservato una tendenza positiva tra i livelli sierici di T4 e PBDE liberi . Uno studio più recente ha trovato un’associazione positiva tra PBDE nel siero di donne in gravidanza e siero totale e T4 libero e T3 .

Ci sono incongruenze apparenti, quindi, nella letteratura epidemiologica, con alcuni studi che mostrano associazioni positive con PBDE e ormoni tiroidei e altri che mostrano associazioni negative. Notiamo che le concentrazioni sieriche di PBDE in molti di questi studi di coorte sono in diversi intervalli della distribuzione della concentrazione riscontrata nella popolazione statunitense, con alcuni che rappresentano la fascia bassa dell’esposizione e altri sulla fascia alta (studi selezionati; Tabella 3) . Inoltre, sembra ragionevole considerare la possibilità che adulti e feti abbiano molte differenze nella fisiologia tiroidea che potrebbero spiegare almeno alcune di queste differenze. Tuttavia, ipotizziamo che una potenziale spiegazione delle differenze nei risultati sia dovuta a: 1) risposte alla dose non monotoniche ai PBDE e 2) dove sono stati eseguiti gli studi sul range dose–risposta. All’interno del nostro studio NHANES dati, che rappresenta la gamma completa di popolazione esposizioni negli USA e quindi in teoria comprende gli intervalli trovato in questi studi, abbiamo anche osservato che la forma della curva di risposta non è lineare e suggerisce un non-monotone curva dose-risposta (NMDRC) può esistere (per esempio Q1 + Q2 hanno maggiore probabilità di corrente tiroide problema relativo al T3; T4 inoltre ha una maggiore probabilità di corrente tiroide problema relativo al 3 ° trimestre). Vandenberg et al. pubblicato un documento seminale che valuta la letteratura relativa alle sostanze chimiche che interferiscono con il sistema endocrino e alle risposte a dosi basse e non monotoniche, con implicazioni significative per il nostro attuale approccio alla protezione della salute pubblica . Vandenberg et al. affermano che gli NMDRC sono “non l’eccezione, ma dovrebbero essere previsti e forse anche comuni” e che non è più accettabile respingere gli NMDRC in base a una mancanza di meccanismo perché ora ci sono diversi meccanismi potenziali per spiegare questi fenomeni . Questi includono citotossicità (tossica ad alte concentrazioni e biologicamente attiva a basse concentrazioni), recettori e co – fattori specifici delle cellule e dei tessuti, sensibilità del recettore e down-regulation e desensibilizzazione del recettore, tra gli altri meccanismi proposti. Nella nostra analisi, gli individui nel primo e nell’ultimo quartile (Q1 + Q2 e Q4) hanno probabilità più alte di un problema alla tiroide, rispetto a Q3. I risultati dell’altro studio di PBDEs usando NHANES che si è concentrato sul diabete e sulla sindrome metabolica sono stati anche indicativi di un NMDRC per BDE 99 . È possibile che l’esistenza di un NMDRC per i PBDE possa spiegare l’apparente incoerenza tra gli studi che esaminano la relazione tra PBDE e ormoni tiroidei. Le concentrazioni sieriche in questi studi rientrano generalmente in intervalli molto diversi della distribuzione completa delle concentrazioni sieriche osservate negli NHANI (Tabella 3). Ad esempio, la tendenza centrale concentrazioni PBDE in Zota et al. rientrano nel Q4 di NHANES, e hanno scoperto che PBDE sono stati associati inferiore T4 libero. Al contrario, la tendenza centrale concentrazioni PBDE in Abdelouahab et al. rientrano nel Q3 di NHANES e hanno scoperto che i PBDE erano associati all’effetto opposto (T4 libero più alto). Sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare appieno questa ipotesi.

Tabella 3 Studi selezionati che riportano associazioni tra le concentrazioni sieriche di BDE 47 (ng / g lipidico)e le associazioni con l’ormone tiroideo, in relazione alle concentrazioni sieriche di NHANES

Una limitazione del nostro studio è l’incapacità di questa analisi di determinare la causalità perché i dati sono trasversali; pertanto, non abbiamo la temporalità catturata nei dati per sapere se l’esposizione ha preceduto il risultato. Inoltre, l’approccio standard all’analisi delle concentrazioni sieriche per i composti lipofili consiste nel regolare le concentrazioni in base al contenuto lipidico nel siero e riportare i risultati come “aggiustati per i lipidi”. Questo approccio, tuttavia, può avere una limitazione critica. Gli ormoni tiroidei influenzano il metabolismo dei lipidi in diversi punti: sintesi, mobilizzazione e degradazione . Se una persona ha una malattia della tiroide non causata dall’esposizione a PBDE e la malattia aumenta il metabolismo lipidico portando a lipidi più bassi nel sangue, regolando i PBDE con questa concentrazione lipidica inferiore si ottiene una concentrazione di PBDE più elevata regolata dai lipidi, creando l’apparenza di un’associazione positiva tra la malattia della tiroide e i PBDE. Di conseguenza, è possibile che le donne che auto-riferiscono la malattia corrente della tiroide abbiano concentrazioni elevate lipid-aggiustate di PBDE in siero come conseguenza di avere la malattia della tiroide. Inoltre, anche se le concentrazioni sieriche non sono regolate per il contenuto lipidico, la concentrazione nel siero è ancora influenzata dal contenuto lipidico nel sangue, quindi una soluzione semplice non può utilizzare concentrazioni sieriche non regolate dai lipidi (abbiamo eseguito un’analisi utilizzando concentrazioni di peso umido e abbiamo trovato risultati simili a quando abbiamo usato concentrazioni normalizzate dai lipidi; File aggiuntivo 1: Tabella S1). Considerando questi punti, è plausibile che la relazione tra disfunzione tiroidea e PBDE possa essere una funzione di causalità inversa, con concentrazioni di PBDE, aggiustate o meno dai lipidi, semplicemente un risultato di disfunzione tiroidea e metabolismo lipidico alterato.

Un’altra potenziale limitazione di questo studio è la mancanza di specificità nel questionario NHANES per quanto riguarda i problemi alla tiroide. NHANES è un sondaggio sanitario rappresentativo a livello nazionale (Stati Uniti) che, a causa della sua ampiezza, copre solo la malattia correlata alla tiroide con tre domande non specifiche: 1) Il medico le ha mai detto di avere un problema alla tiroide, 2) Ha ancora un problema alla tiroide e 3) Ha un cancro alla tiroide. Tuttavia, il “problema alla tiroide” e il “cancro alla tiroide” comprendono una vasta gamma di malattie specifiche (ad esempio, ipertiroidismo, ipotiroidismo, noduli, tiroidite, gozzo; cancro alla tiroide papillare, cancro alla tiroide follicolare, cancro alla tiroide midollare), ognuna con la propria eziologia potenziale (ad esempio, carenza di iodio, malattia di Graves, malattia di Hashimoto, radiazioni, sostanze chimiche ambientali). Nonostante la mancanza di specificità nelle domande di NHANES sulle variabili di risultato, che probabilmente polarizzerebbero i risultati verso un risultato nullo, abbiamo ancora osservato associazioni forti e coerenti tra PBDE nei problemi di siero e tiroide. Infine, anche i congeneri disponibili per l’analisi in NHANES provengono dallo stesso prodotto commerciale e sono correlati nei campioni di carico ambientale e corporeo . Pertanto, non possiamo escludere che un congenere stia guidando le associazioni osservate per diversi congeneri.

Nel complesso, i risultati di questa analisi dei dati riportati in NHANES forniscono ulteriori prove dell’impatto dei PBDE sulla tiroide. Abbiamo anche osservato un effetto più forte per le donne in postmenopausa. Ulteriori ricerche sono giustificate per confermare questi risultati, in particolare quando viene reso disponibile il ciclo successivo di dati NHANES con concentrazioni sieriche di PBDE.

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