betegek

1.táblázat.1. táblázat. A betegek demográfiai és klinikai jellemzői A vizsgálat megkezdésekor.

összesen 7180 beteget randomizáltak; 6390 beteg (89, 0%) fejezte be a vizsgálat 12 hónapját, és 6026 (83, 9%) 24 hónapot (ábra. S2 a kiegészítő függelékben). A kezelés abbahagyásának okai hasonlóak voltak a két vizsgálati csoportban. A betegek kiindulási demográfiai és klinikai jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a két csoportban (1.táblázat). A betegek átlagéletkora 70,9 év volt. Az átlagos csontsűrűségi T pontszám -2,72 volt az ágyéki gerincnél, -2,47 a teljes csípőnél és -2,75 a combnyaknál. Összesen 1317 betegnél (18,3%) volt gyakori csigolyatörés (amelyek többsége enyhe súlyosságú volt), és 1560 betegnél (21,7%) volt korábban nem vertebrális törés. A legmagasabb beiratkozási arányú földrajzi régiók Latin-Amerika (3084 beteg) és közép-vagy Kelet-Európa (2093 beteg) voltak.

12 Hónapos Törési Hatékonyság

2.Ábra.2. ábra. Új vertebrális, klinikai és nem vertebrális törések előfordulása.

a koprimáris végpontok az új csigolyatörések kumulatív incidenciája voltak a 12. és a 24.hónapban (a Panel). A kockázati arányt a romozozumab-csoportban a placebo-csoporthoz képest a 12.hónapban (a kettős-vak időszak vége) és a 24. hónapban értékelték (ekkor mindkét csoportban a betegek 12 hónapig nyílt elrendezésű denoszumabot kaptak). A randomizáción átesett betegek adatai, akiknek kiindulási röntgenfelvételük és legalább egy röntgenfelvételük volt a kiindulási látogatás után, itt találhatók. Az első klinikai törés (B Panel) és az első nem vertebrális törés (C Panel) Kaplan–Meier görbéi láthatók a time-to-event analízis alapján, beleértve a kettős-vak periódust 12 hónapig és a nyílt elrendezésű denoszumab-kezelést 12-24 hónapig. A betétek ugyanazokat az adatokat mutatják egy kibővített y tengelyen. Azon betegek adatait, akik kiléptek a vizsgálatból, vagy akik törés nélkül elérték a jelentési időszak végét, az utolsó megfigyelési időpontban cenzúrázták. A P értékek a 12.és a 24. hónapban mért eredményekre vonatkoznak, és a Cox arányos veszélyességi modellen alapulnak, az életkor és az elterjedt csigolyatörés függvényében, többszörös összehasonlításhoz igazítva.

a Romozozumabot az új csigolyatörés kockázatával társították, amely 73% – kal alacsonyabb volt, mint a placebo esetén a 12. hónapban (incidencia, 0, 5% a romozozumab-csoportban, szemben a placebo-csoportban 1, 8% – kal; kockázati arány, 0, 27; 95% – os konfidencia intervallum, 0,16 – 0,47; P< 0,001) (a kiegészítő függelék 2a.ábrája és S2. táblázata). A 6.hónapban a romozozumab-csoportban 14 betegnél, a placebo-csoportban pedig 26 betegnél jelentkeztek új csigolyatörések. 6 hónap és 12 hónap között a romozozumab-csoportban további 2 betegnél fordultak elő törések, szemben a placebo-csoportban további 33 beteggel. A romozozumabot a klinikai törés kockázatával is összefüggésbe hozták, amely 36% – kal alacsonyabb volt, mint a placebo esetében a 12. hónapban; a törések 58 betegnél fordultak elő 3589 betegből (1,6%) a romozozumab csoportban vs. 90 a 3591-ből (2,5%) a placebo-csoportban (relatív hazárd, 0,64; 95% – os CI, 0,46-0,89; P=0,008) (2b Ábra és S2 táblázat a kiegészítő függelékben).

a klinikai törések többségét (> 85% – át) a nem vertebrális törések tették ki. Nem vertebrális törések 56 betegnél (1,6%) fordultak elő a romozozumab-csoportban és 75 betegnél (2,1%) a placebo-csoportban (relatív hazárd: 0,75; 95% – os CI: 0,53-1,05; P=0,10) (2C Ábra és S2 táblázat a kiegészítő függelékben). A nem vertebrális végpontra és az előre meghatározott vizsgálati sorrendre vonatkozó statisztikai szignifikancia hiánya miatt az összes többi 12 hónapos törési végpont analízist feltáró jellegűnek tekintették (a kiegészítő függelék S2 táblázata).

a terápiás hatás az előre meghatározott alcsoportokban konzisztens volt az új vertebralis, klinikai és nem vertebralis törések tekintetében (az adatok nem szerepelnek), kivéve a földrajzi régiók közötti klinikai és nem vertebralis törések tekintetében, amelyeknél jelentős, a kezelés régiónkénti kölcsönhatásokat figyeltek meg (P=0, 03 és P=0, 04). Ezeket az eredményeket egy post hoc analízisben értékelték, amely azt mutatta, hogy a nem vertebrális törés incidenciája Latin-Amerika régiójában 1,5% volt (24 az 1550 betegből) a romozozumab-csoportban, szemben a placebo-csoport 1,2% – ával (19 az 1534-ből) (relatív hazárd, 1,25; 95% CI, 0,68-2,27). Ezzel szemben a latin-amerikai régión kívüli betegek körében az incidencia 1,6% volt (32/2039) a romozozumab csoportban, szemben a placebo csoport 2,7% – ával (56/2057), ami 42% – kal alacsonyabb kockázatot jelentett a romozozumab csoportban (relatív hazárd, 0,58, 95% CI, 0,37-0,89; P=0.04 a kezelés régiónkénti interakciójára). A súlyos osteoporotikus törés megfelelő kiindulási 10 éves kockázata, amelyet az Egészségügyi Világszervezet által kifejlesztett Töréskockázat-értékelő eszköz (FRAX) értékelt, Latin-Amerikában 8,7%, másutt 17,0% volt.

24 hónapos törési hatékonyság

minden beteg a második évben áttért a denoszumabra. Az új csigolyatörések kumulatív 24 hónapos incidenciája alacsonyabb volt az eredetileg romozozumabot kapó csoportban (21 a 3325 betegből), mint az eredetileg placebót kapó csoportban (84 a 3327-ből), 75% – kal alacsonyabb kockázattal a romozozumab csoportban (kockázati arány, 0,25; 95% CI, 0,16-0,40; P<0,001) (2a.ábra). A második évben az eredetileg romozozumabot kapó csoportban 5, az eredetileg placebót kapó csoportban pedig 25 betegnél új csigolyatörés történt.

a 24.hónapban nem volt szignifikáns különbség a nem vertebrális törés kockázatában (96 a romozozumab-csoportban 3589 betegből és 129 a 3591-ből a placebo-csoportban; relatív hazárd: 0,75; 95% – os CI: 0,57-0,97; névleges P = 0,03; korrigált P=0,06). Az előre meghatározott vizsgálati sorrend miatt a 24. hónapban más törésvégpontok kezelési összehasonlítását feltárónak tekintették. A klinikai törés kockázatában nem volt szignifikáns különbség az eredetileg romozozumabot kapó és az eredetileg placebót kapó csoport között (sorrendben 99 beteg és 147 beteg; relatív hazárd: 0,67; 95% – os CI: 0,52-0,87; névleges P=0,002; korrigált P=0,10) (2b.ábra). A részleteket a kiegészítő függelék S2 táblázata tartalmazza.

csontsűrűség és a csontforgalom markerei

3.ábra.3. ábra. A csont ásványi anyag sűrűségének és a csont-Turnover markerek szintjének százalékos változása a kiindulási értékhez képest.

az ábrán a lumbális gerinc (a Panel), a teljes csípő (B Panel) és a combnyak (C Panel) csontsűrűségének legkisebb négyzet alakú átlagos százalékos változása látható azon 128 beteg esetében, akiket a csontsűrűség alvizsgálatába vontak be, és akiknél a kiindulási vizsgálat és a vizsgálat megkezdését követően legalább egy mérés történt (két betegnél hiányzott a lumbális gerincre vonatkozó kiindulási értékelés). A csoportok közötti legkisebb négyzetek közötti átlagos különbségeket az egyes időpontokban az S3 táblázat mutatja a kiegészítő függelékben; a csoportok közötti becsült átlagkülönbségek a kerekítés miatt eltérhetnek a bemutatott legkisebb négyzetek átlagos becsléseiből levezetett értékektől. P<0,001 a kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változás csoportok közötti összehasonlítására minden időpontban az összes csontrendszerre vonatkozóan. Az 1-es típusú szérum prokollagén N-terminális propeptid (P1NP; D Panel) és az I-es típusú kollagén C-terminális telopeptidjének (CTX; e Panel) konjunkturális markereinek alvizsgálatába bevont betegek esetében a százalékos változás középértéke látható. I a sávok pontonként 95% – os konfidenciaintervallumot jeleznek a csont ásványi anyag sűrűségének értékeire és az interkvartilis tartományokra a csont-turnover markerek szintjeire vonatkozóan azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási mérés és a kiindulási vizit után legalább egy mérés megtörtént; a betegek számát minden csoportban, ahol a kiindulási adatok hiányoztak, a kiegészítő függelék S1 táblázata tartalmazza. A csont ásványi sűrűségének százalékos változásának csoportok közötti összehasonlítását kovariancia-elemző modellek alkalmazásával elemeztük a kiindulási csont ásványi sűrűség, A gép típusa, valamint a kiindulási csont ásványi sűrűség kölcsönhatása A gép típusával. A hiányzó értékeket az utolsó megfigyelés-átvitel módszerrel számoltuk be, és egy ismételt mérési modell alkalmazásával végzett érzékenységi elemzés hasonló eredményeket mutatott. A p1np értékek kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változásának összehasonlításához: P< 0.001 a 14.napon és az 1., 3., 3. plusz 14., 6. plusz 14. és 13. hónapban; és a 6. hónapban P=0,33; 9. hónapban P=0,95; 12. hónapban P=0,006; 18. hónapban P=0,74; és 24. hónapban P=0,81. A kiindulási értékhez viszonyított átlagos százalékos változás összehasonlításánál a CTX-ben: p<0,001 a 14.napon és az 1. hónapban, a 6. hónapban plusz 14. napon, a 9. és a 12. hónapban; és a 3. hónapban P=0,25; a 3. hónapban plusz 14. napon, P=0,005; a 6. hónapban, P=0,08; a 13. hónapban, P=0,82; a 18. hónapban, P=0,06; és a 24. hónapban, P=0,04. A p1np és a CTX szintek esetében az összehasonlításokat a Wilcoxon rank-sum teszt alkalmazásával számítottuk ki.

a Romozozumab 6 hónappal növelte a csont ásványi sűrűségét, és a 12.hónapban a kiindulási értékhez viszonyított százalékos változás nagyobb volt a romozozumabbal, mint a placebóval a lumbális gerincen, 13,3 százalékponttal (95% – os CI, 11,9-14,7), a teljes csípőn 6,9 százalékponttal (95% – os CI, 5,6-8,1) és a combnyakon 5,9 százalékponttal (95% – os CI, 4,3-7,4) (p<0,001 minden összehasonlításhoz) (3A., 3B. és 3C. ábra). A csont ásványi sűrűség tovább növekedett a romozozumab-csoportban a denoszumabra való áttérést követően (P<0.001 az eredetileg romozozumabot kapó és az eredetileg placebót kapó csoport közötti összes összehasonlításhoz (3A., 3B. és 3C. ábra).

a csontképző marker p1np szintjei gyorsan emelkedtek a romozozumab-csoportban (maximális csúcsérték a 14.napon), és 9 hónappal visszatértek a kiindulási szintre. A csontreszorpciós marker (6-CTX) szintje a kezelés korai szakaszában csökkent (maximális csökkenés a 14.napon), és a 12. hónapban a placebo-csoportban a szintek alatt maradt (3D és 3E ábra). Az előre meghatározott időpontokban, amikor a szinteket 14 nappal a romozozumab vagy a placebo beadása után is mérték, a romozozumab-csoportban a p1np-szint átmeneti emelkedését és a CTX-szint csökkenését figyelték meg. A denoszumab-kezelés mindkét csoportban hasonlóan csökkentette a p1np és a CTX szintjét.

nemkívánatos események és biztonságosság

2.táblázat.2. táblázat. Nemkívánatos Események.

a nemkívánatos események és a súlyos nemkívánatos események incidenciája kiegyensúlyozott volt a két csoportban, csakúgy, mint az osteoarthritis, hyperostosis, rák, túlérzékenység és súlyos cardiovascularis események kategóriájába sorolt események incidenciája (2.táblázat). A romozozumab-csoportban 7 betegnél fordultak elő az első évben a túlérzékenységre potenciálisan utaló súlyos nemkívánatos események. A 12 hónapos időszak alatt 187 betegnél (5,2%) jelentettek a romozozumab-csoportban és 104 betegnél (2,9%) a placebo-csoportban az injekció beadásának helyén fellépő, többnyire enyhe súlyosságú reakciókat.

két, a romozozumab-csoportban előforduló eseményt úgy ítéltek meg, hogy azok összhangban állnak az állkapocs osteonecrosisának definíciójával. Az egyik esemény 12 hónapos romozozumab-kezelés után következett be rosszul illeszkedő fogsorokkal összefüggésben, a másik esemény pedig 12 hónapos romozozumab-kezelés és egy adag denoszumab után következett be foghúzás és az ezt követő állkapocs osteomyelitis után. Az egyik esemény, amelyről megállapították, hogy összhangban van az atípusos combcsonttörés meghatározásával, 3,5 hónappal a romosozumab első adagja után következett be; a beteg korábban prodromális fájdalomról számolt be a törés helyén, amely a beiratkozás előtt kezdődött.

a vizsgálat első 15 hónapjában a romozozumab-csoportban 646 betegnél (18,0%), a romozozumab-csoportban 25 betegnél (0,7%) alakultak ki kötő anti-romozozumab antitestek, amelyek nem befolyásolták a hatásosságot vagy a biztonságosságot (S4 és S5 táblázat a kiegészítő függelékben). Az albuminnal korrigált szérum kalciumszintek mediánja 1 hónap elteltével alacsonyabb volt a romozozumab-csoportban, mint a placebo-csoportban (medián változás a kiindulási értékhez képest, -2.2% vs.0, 0%).

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.