Vizsgálatunk pozitív összefüggést talált a szérum PBDE-k és a pajzsmirigy betegség között az amerikai nőknél, ami arra utal, hogy a PBDE-k pajzsmirigyhormonokra gyakorolt hatása, amelyet toxikológiai és epidemiológiai vizsgálatok széles körben dokumentáltak, jelentős downstream hatásokhoz vezet. Például az állatokban-elsősorban egerekben és patkányokban végzett vizsgálatokban-megnövekedett PBDE-szinteket a pajzsmirigy in vivo diszregulációjára utaló megváltozott T4-és T3-szintekkel, valamint számos javasolt hatásmechanizmussal társították . A pajzsmirigyhormon-szint és a PBDE-k közötti összefüggéseket vadon élő állatoknál is megfigyelték, beleértve a madarakat, a halakat és a jegesmedvéket . Emberben számos olyan vizsgálat létezik, amely hasonló összefüggéseket állapít meg a szérum PBDE és a pajzsmirigyhormon koncentrációja között .

a szérum T4 PBDE-indukálta csökkenésének egyik lehetséges mechanizmusa a T4 elmozdulása a szérumkötő proteinből transztiretin (TTR) vagy tiroxin —kötő globulin (TBG) – hasonlóan ahhoz, amit korábban a poliklórozott bifenilek (PCB-k) esetében megfigyeltek . (Szignifikánsan, a kémiai keverékek hatásait vizsgáló tanulmány potenciálisan szinergikus hatást észlelt a T4-szintekre a BDE 47 és a PCB-k együttes expozíciójával ). A T3 és a T4 a plazmafehérjékhez kötött vérben utazik; a T4 és a 0 csak 0,04% – a.A T3 4% – a nem kötött (vagy” szabad”), következésképpen hozzáférhető a célszövetekbe történő bejutáshoz és hatáshoz . A tetra-brómozott rokonvegyületek, különösen a BDE 47, hasonló szerkezettel rendelkeznek, mint a T4, mind difenil-éter szerkezettel, mind négy halogénnel (jód a T4-hez; bróm a BDE47-hez). A fő különbség az, hogy a T4 az egyik gyűrűn hidroxilcsoportot tartalmaz, amely a két halogén között helyezkedik el. A PBDE-k azonban in vivo hidroxilálódnak, és amikor ez meta helyzetben történik, 3-OH-BDE47-et eredményez, amelynek hidroxilcsoportja szintén két halogén között helyezkedik el .

a pajzsmirigyhormon-koncentráció zavarait mutató epidemiológiai és toxikológiai bizonyítékokkal együtt most kezdjük megérteni azokat a hihető mechanizmusokat, amelyek révén ez a zavar bekövetkezik; az exogén vegyi anyagok szerkezetének hasonlósága az endogén hormonokhoz versenyhez vezethet a receptorkötő helyekért, gátlást vagy amplifikációt okozva. A pajzsmirigyhormonok esetében a Cao et al. megállapította, hogy a hidroxilált PBDE-k a transztiretinhez (TTR) és a tiroxint kötő globulinhoz (TBG) kötődnek ugyanazon a helyen, mint a célhormon, a T4. Hamers et al. mértük a PBDE-k és metabolitok TTR-hez való kötődési affinitását, és beszámoltunk arról, hogy a hidroxilált metabolitok 160-1600-szor erősebben kötődnek, mint az anyavegyületek . Továbbá Butt és Stapleton tanulmánya megállapította, hogy a hidroxilált PBDE-k a pajzsmirigyhormon szulfatációjának erős inhibitorai. A menopauzás állapotra összpontosító Vizsgálatunk szempontjából is releváns, a hidroxilezett PBDE-kről kimutatták, hogy versenyeznek az ösztrogén enzimekkel. A 3-OH-BDE47 hormon enzimhez, ösztrogén-szulfotranszferázhoz való kötődési affinitását vizsgáló kristálytani elemzés kimutatta, hogy az első fenolos csoport a vegyületet az enzimen belül helyezi el, hasonlóan ahhoz, ahogyan a 17 . Továbbá a szerzők kimutatták, hogy ez a pozícionálás további hidrogénkötést hoz létre a hidroxilcsoporton keresztül, amely szintén hasonló a 17-hez.

talán a legszembetűnőbb és egyedülálló megállapítás ebben a tanulmányban az, hogy a PBDE-kkel kapcsolatos jelenlegi pajzsmirigy-probléma esélye sokkal magasabb a posztmenopauzás nőknél. Az egyik hipotézis szerint ez összefügg a posztmenopauzás nők hormonkoncentrációjának változásával, valamint a PBDE-k affinitásával mind az ösztrogén, mind a pajzsmirigyhormonok kötőhelyeihez. A menopauza akkor kezdődik, amikor a petefészkek abbahagyják a két hormon, az ösztrogén és a progeszteron termelését. Legalább két módon az OH-PBDE-k erős kötési affinitása az ösztrogén-szulfotranszferázzal befolyásolhatja a menopauza során bekövetkező ösztrogénszint változását. Először is, ha kevesebb ösztrogén van a rendszerben, ez az ösztrogén enzim fokozhatja a PBDE-k metabolizmusát . Másodszor, az OH-PBDE-k versenyezhetnek ezekért a kötőhelyekért, amelyek kritikusak a más szövetek által termelt keringő ösztrogén eltávolítása szempontjából, ami a keringő ösztrogén vártnál magasabb szintjéhez vezet. Az ösztrogén-clearance útvonalnak a májban az ösztrogén-szulfotranszferázon keresztül történő lehetséges interferenciája önmagában nem magyarázza a pajzsmirigy-problémák nagyobb esélyét. Az ösztrogén (és az androgén) azonban növelheti a szérum tiroxin-kötő globulin (TBG) szintjét, megzavarva a szérumban a pajzsmirigyhormon szállításáért felelős három elsődleges fehérje egyikét. Ezen lehetséges hatások mellett pajzsmirigyhormon keresztül ösztrogén által közvetített utak, a PBDE-k közvetlen hatással lehetnek a pajzsmirigyhormonokra a szérumkötő fehérjék révén az ösztrogént magában foglaló mechanizmuson kívül; a PBDE-k erős affinitást mutatnak mind a TBG, mind egy másik szérumkötő fehérje, a transztiretin iránt, ezért közvetlenebb hatással lehet a keringő pajzsmirigyhormon szintjére . Mindez arra utal, hogy a PBDE-k megzavarják a pajzsmirigy jelzését, amelyet a menopauza során megváltozott ösztrogénszint fokozhat.

a PBDE-k pajzsmirigyhormonokra gyakorolt hatásairól szóló epidemiológiai vizsgálatok eredményei összhangban vannak a toxikológiai bizonyítékokkal, mivel a pajzsmirigyhormon szabályozásának interferenciájára utalnak. Néhány epidemiológiai vizsgálatban azonban a PBDE expozíció becslései pozitívan kapcsolódnak a pajzsmirigy működésének mértékéhez, másokban pedig az ellenkező minta figyelhető meg. Például egy 297 csecsemő vizsgálatában Herbstman et al. megfigyelték, hogy a köldökzsinórvér szérum PBDE-szintje a teljes és a szabad T4-szint csökkenésével járt . Fordítva, Turyk et al. (2008) 405 felnőtt férfi Sporthal fogyasztóval végzett vizsgálatot, és pozitív tendenciát figyelt meg a szabad T4 és a PBDE szérumszint között . Egy újabb tanulmány pozitív összefüggést talált a terhes nők szérumában lévő PBDE-k és a teljes, valamint a szabad T4 és T3 szérum között .

az epidemiológiai szakirodalomban látszólagos ellentmondások vannak, néhány tanulmány pozitív összefüggéseket mutat a PBDE-kkel és a pajzsmirigyhormonokkal, mások pedig negatív összefüggéseket mutatnak. Megjegyezzük, hogy a PBDE szérumkoncentrációk ezen kohorsz vizsgálatok közül sokban az Egyesült Államok populációjában talált koncentrációeloszlás különböző tartományaiban vannak, egyesek az expozíció alacsony szintjét, mások pedig a csúcskategóriát képviselik (kiválasztott vizsgálatok; 3 .táblázat). Sőt, ésszerűnek tűnik megfontolni annak lehetőségét, hogy a felnőttek és a magzatok sok különbséggel rendelkeznek a pajzsmirigy fiziológiájában, amelyek legalább néhány ilyen különbséget magyarázhatnak. Feltételezzük azonban, hogy a megállapítások különbségeinek lehetséges magyarázata a következőknek köszönhető: 1) a PBDE-kre adott nem monoton dózisválaszok, és 2) ahol a dózis–válasz tartományon végezték a vizsgálatokat. Az NHANES-adatok felhasználásával végzett vizsgálatunkban, amely az Egyesült Államokban a populáció teljes expozíciós tartományát képviseli, és ezért elméletileg magában foglalja az ezekben a más vizsgálatokban talált tartományokat, azt is megfigyeltük, hogy a válaszgörbe alakja nem lineáris, és azt sugallja, hogy nem monoton dózis-válasz görbe (Nmdrc) létezhet (pl. Q1 + Q2 nagyobb esélye van a jelenlegi pajzsmirigy-problémának a Q3-hoz képest; Q4-nek nagyobb esélye van a jelenlegi pajzsmirigy-problémára a Q3-hoz képest). Vandenberg et al. az endokrin rendszert károsító vegyi anyagokkal, valamint az alacsony dózisú és nem monotonikus dózisválaszokkal kapcsolatos szakirodalmat értékelő szemináriumot tett közzé, amely jelentős hatással van a közegészség védelmének jelenlegi megközelítésére . Vandenberg et al. állapítsa meg, hogy az Nmdrc-k “nem kivételek, de várhatóak, sőt talán még általánosak is”, és hogy már nem elfogadható az Nmdrc-k elutasítása a mechanizmus hiánya miatt, mivel ma már számos lehetséges mechanizmus létezik ezeknek a jelenségeknek a magyarázatára . Ezek közé tartozik a citotoxicitás (magas koncentrációban mérgező és alacsony koncentrációban biológiailag aktív), a sejt – és szövetspecifikus receptorok és társfaktorok, a receptorérzékenység, valamint a receptor down-regulációja és deszenzitizációja, Egyéb javasolt mechanizmusok mellett. Elemzésünkben az első és az utolsó kvartilisben (Q1 + Q2 és Q4) lévő egyéneknek nagyobb az esélye a pajzsmirigy problémájára, mint a Q3-nak. Az NHANES-t használó PBDE-k másik vizsgálatának eredményei, amelyek a cukorbetegségre és a metabolikus szindrómára összpontosítottak, szintén utaltak a BDE 99 NMDRC-jére . Lehetséges, hogy a PBDE-kre vonatkozó NMDRC megléte magyarázhatja a PBDE-k és a pajzsmirigyhormonok közötti kapcsolatot vizsgáló vizsgálatok látszólagos inkonzisztenciáját. Ezekben a vizsgálatokban a szérumkoncentrációk általában az NHANES-ban megfigyelt szérumkoncentrációk teljes eloszlásának nagyon különböző tartományaiba esnek (3.táblázat). Például, a központi tendencia PBDE koncentrációk Zota et al. az NHANES Q4-jébe esnek, és azt találták, hogy a PBDE-k alacsonyabb szabad T4-hez kapcsolódnak. Ellentétben, a központi tendencia PBDE koncentrációk Abdelouahab et al. az NHANES Q3-ba esnek, és azt találták, hogy a PBDE-k az ellenkező hatással (magasabb szabad T4) társultak. További kutatásokra van szükség ennek a hipotézisnek a teljes feltárásához.

3. táblázat kiválasztott vizsgálatok, amelyek összefüggéseket mutatnak a szérum BDE 47 (ng/g lipid) és a pajzsmirigyhormonnal való összefüggések között, az NHANES szérumkoncentrációihoz viszonyítva

tanulmányunk korlátozása az, hogy ez az elemzés nem képes meghatározni az ok-okozati összefüggést, mert az adatok keresztmetszetiek; így nincs időbeliségünk az adatokban, hogy megtudjuk, az expozíció megelőzte-e az eredményt. A lipofil vegyületek szérumkoncentrációinak elemzéséhez a standard megközelítés az, hogy a koncentrációkat a szérum lipidtartalma alapján módosítják, és az eredményeket lipid-korrigáltként jelentik. Ennek a megközelítésnek azonban kritikus korlátai lehetnek. A pajzsmirigyhormonok több ponton befolyásolják a lipid anyagcserét-szintézis, mobilizáció és lebomlás . Ha egy személynek pajzsmirigybetegsége van, amelyet nem a PBDE-expozíció okoz, és a betegség növeli a lipid anyagcserét, ami alacsonyabb lipidszinthez vezet a véráramban, akkor a PBDE-k ezen alacsonyabb lipidkoncentrációval történő beállítása magasabb lipid-korrigált PBDE-koncentrációt eredményez, ami pozitív összefüggés megjelenését eredményezi a pajzsmirigybetegség és a PBDE között. Ezért lehetséges, hogy azok a nők, akik maguk jelentik a jelenlegi pajzsmirigybetegséget, pajzsmirigybetegség következtében megemelkedett a lipidhez igazított PBDE-koncentráció a szérumban. Továbbá, még akkor is, ha a szérumkoncentrációt nem igazítják a lipidtartalomhoz, a szérum koncentrációját továbbra is befolyásolja a véráramban lévő lipidtartalom, így egy egyszerű megoldás nem alkalmazhat olyan szérumkoncentrációkat, amelyek nem lipidszabályozottak (elemzést végeztünk nedves tömegkoncentrációk felhasználásával, és hasonló eredményeket találtunk, mint amikor lipid-normalizált koncentrációkat használtunk; kiegészítő fájl 1: S1 táblázat). Figyelembe véve ezeket a pontokat, akkor valószínű, hogy a pajzsmirigy diszfunkciójának kapcsolata a PBDE-kkel a fordított ok-okozati összefüggés függvénye lehet, a PBDE koncentrációkkal, lipid-korrigálva vagy sem, egyszerűen a pajzsmirigy diszfunkciójának és a megváltozott lipid anyagcserének eredménye.

a vizsgálat másik lehetséges korlátja az NHANES-kérdőív specifikusságának hiánya a pajzsmirigy problémáira vonatkozóan. Az NHANES egy országosan reprezentatív egészségügyi felmérés (USA), amely szélessége miatt csak a pajzsmirigyhez kapcsolódó betegségre terjed ki, három nem specifikus kérdéssel: 1) az orvos valaha azt mondta, hogy van egy pajzsmirigy probléma, 2) van még egy pajzsmirigy probléma, és 3) van pajzsmirigy rák. Mégis, a pajzsmirigy-probléma és a pajzsmirigyrák számos specifikus betegséget ölel fel (pl. hyperthyreosis, hypothyreosis, csomók, pajzsmirigygyulladás, golyva; papilláris pajzsmirigyrák, follikuláris pajzsmirigyrák, medulláris pajzsmirigyrák), mindegyiknek megvan a maga potenciális etiológiája (pl. jódhiány, Graves-kór, Hashimoto-kór, sugárzás, környezeti vegyi anyagok). Annak ellenére, hogy az NHANES-ben az eredményváltozókkal kapcsolatos kérdések nem voltak specifikusak, ami valószínűleg torzítaná az eredményeket a nulllelet felé, továbbra is erős és következetes összefüggéseket figyeltünk meg a PBDE-k között a szérum és a pajzsmirigy problémákban. Végül, az NHANES-ban elemzésre rendelkezésre álló kongenerek szintén ugyanabból a kereskedelmi termékből származnak, és korrelálnak a környezeti és a testterhelési mintákban . Ezért nem zárhatjuk ki, hogy egy rokonvegyület vezeti a megfigyelt asszociációkat, amelyeket több rokonvegyület esetében láttak.

összességében az NHANES-ban jelentett adatok ezen elemzésének eredményei további bizonyítékot szolgáltatnak a PBDE-k pajzsmirigyre gyakorolt hatásáról. A posztmenopauzás nőknél is erősebb hatást tapasztaltunk. További kutatások szükségesek ezen eredmények megerősítésére, különösen akkor, ha rendelkezésre állnak az NHANES következő ciklusának adatai a PBDE szérumkoncentrációkkal.

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.