Patientes

Tableau 1.Tableau 1. Caractéristiques démographiques et cliniques des patients au départ.

Au total, 7180 patients ont subi une randomisation; 6390 patients (89,0%) ont terminé 12 mois de l’essai et 6026 (83,9 %) ont terminé 24 mois (Fig. S2 de l’Appendice supplémentaire). Les raisons de l’arrêt du traitement étaient similaires dans les deux groupes d’essai. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients au départ ont été équilibrées dans les deux groupes (tableau 1). L’âge moyen des patients était de 70,9 ans. Les scores moyens de densité minérale osseuse T étaient de -2,72 au rachis lombaire, de -2,47 à la hanche totale et de -2,75 au col fémoral. Un total de 1317 patients (18,3%) présentaient une fracture vertébrale prévalente (dont la majorité était de gravité légère) et 1560 (21,7%) avaient une fracture non vertébrale antérieure. Les régions géographiques avec le plus grand nombre d’inscriptions étaient l’Amérique latine (3084 patients) et l’Europe centrale ou orientale (2093 patients).

Efficacité des fractures sur 12 mois

Figure 2.Figure 2. Incidence de Nouvelles Fractures Vertébrales, Cliniques et Non vertébrales.

Les points finaux coprimaires étaient les incidences cumulées de nouvelles fractures vertébrales à 12 mois et à 24 mois (panel A). Le rapport de risque a été évalué chez les patients du groupe romosozumab par rapport à ceux du groupe placebo à 12 mois (fin de la période en double aveugle) et à 24 mois (à partir de laquelle les patients des deux groupes avaient reçu du denosumab en ouvert pendant 12 mois). Les données des patients ayant subi une randomisation et ayant subi une radiographie de base et au moins une radiographie obtenue après la visite de base sont incluses ici. Les courbes de Kaplan-Meier de la première fracture clinique (Panel B) et de la première fracture non vertébrale (Panel C) à partir de l’analyse du moment de l’événement sont présentées, y compris la période en double aveugle jusqu’à 12 mois et la période avec le denosumab en ouvert de 12 à 24 mois. Les encarts montrent les mêmes données sur un axe y agrandi. Les données des patients qui se sont retirés de l’essai ou qui ont atteint la fin de la période de rapport sans avoir eu de fracture ont été censurées lors de la dernière observation. Les valeurs de P sont pour les résultats à 12 mois et 24 mois et sont basées sur un modèle de risques proportionnels de Cox avec ajustement en fonction de l’âge et de la fracture vertébrale prévalente, ajusté pour des comparaisons multiples.

Le romosozumab était associé à un risque de nouvelle fracture vertébrale qui était de 73 % inférieur au risque associé au placebo à 12 mois (incidence, 0,5 % dans le groupe romosozumab vs 1,8 % dans le groupe placebo; rapport de risque, 0,27; intervalle de confiance à 95 %, de 0,16 à 0,47; P < 0,001) (Figure 2A et tableau S2 de l’Annexe supplémentaire). À 6 mois, de nouvelles fractures vertébrales étaient survenues chez 14 patients du groupe romosozumab et chez 26 patients du groupe placebo. Entre 6 mois et 12 mois, des fractures sont survenues chez 2 patients supplémentaires du groupe romosozumab, par rapport à 33 patients supplémentaires du groupe placebo. Le romosozumab était également associé à un risque de fracture clinique inférieur de 36 % à celui du placebo à 12 mois; des fractures sont survenues chez 58 des 3589 patients (1,6 %) du groupe romosozumab vs. 90 sur 3591 (2,5%) dans le groupe placebo (rapport de risque, 0,64; IC à 95%, 0,46 à 0,89; P = 0,008) (Figure 2B et tableau S2 de l’Annexe supplémentaire).

Les fractures non vertébrales constituaient la majorité (> 85%) des fractures cliniques. Des fractures non vertébrales sont survenues chez 56 patients (1,6 %) du groupe romosozumab et chez 75 patients (2,1 %) du groupe placebo (rapport de risque, 0,75; IC à 95%, 0,53 à 1,05; P = 0,10) (Figure 2C et tableau S2 de l’Annexe supplémentaire). En raison de l’absence de signification statistique pour le point final non vertébral et de la séquence de test prédéfinie, toutes les autres analyses du point final de fracture sur 12 mois ont été considérées comme exploratoires (tableau S2 de l’annexe supplémentaire).

L’effet du traitement dans les sous-groupes pré-spécifiés était cohérent en ce qui concerne les nouvelles fractures vertébrales, cliniques et non vertébrales (données non présentées), sauf en ce qui concerne les fractures cliniques et non vertébrales dans toutes les régions géographiques, pour lesquelles des interactions significatives traitement par région ont été observées (P = 0,03 et P = 0,04, respectivement). Ces résultats ont été évalués dans une analyse post hoc qui a montré que l’incidence des fractures non vertébrales dans la région de l’Amérique latine était de 1,5% (24 patients sur 1550) dans le groupe romosozumab contre 1,2% (19 sur 1534) dans le groupe placebo (hazard ratio, 1,25; IC à 95%, 0,68 à 2,27). En revanche, parmi les patients en dehors de la région de l’Amérique latine, l’incidence était de 1,6% (32 sur 2039) dans le groupe romosozumab contre 2,7% (56 sur 2057) dans le groupe placebo, ce qui représente un risque inférieur de 42% dans le groupe romosozumab (hazard ratio, 0,58, IC à 95%, 0,37 à 0,89; P = 0.04 pour l’interaction traitement par région). Le risque de base correspondant de fracture ostéoporotique majeure sur 10 ans, tel qu’évalué par l’Outil d’évaluation du risque de fracture (FRAX; développé par l’Organisation mondiale de la santé), était de 8,7% en Amérique latine et de 17,0 % ailleurs.

Efficacité des fractures sur 24 mois

Tous les patients ont fait la transition vers le denosumab au cours de la deuxième année. L’incidence cumulée sur 24 mois de nouvelles fractures vertébrales était plus faible dans le groupe qui avait initialement reçu le romosozumab (21 patients sur 3325) que dans le groupe qui avait initialement reçu le placebo (84 patients sur 3327), avec un risque 75% plus faible dans le groupe romosozumab (rapport de risque, 0,25; IC à 95%, 0,16 à 0,40; P < 0,001) (Figure 2A). Au cours de la deuxième année, 5 patients du groupe ayant initialement reçu du romosozumab et 25 du groupe ayant initialement reçu un placebo ont eu une nouvelle fracture vertébrale.

Il n’y avait pas de différence significative dans le risque de fracture non vertébrale à 24 mois (96 patients sur 3589 dans le groupe romosozumab et 129 sur 3591 dans le groupe placebo; rapport de risque, 0,75; IC à 95%, 0,57 à 0,97; P nominal = 0,03; P ajusté = 0,06). En raison de la séquence d’essai prédéfinie, les comparaisons de traitement pour d’autres points d’extrémité de fracture à 24 mois ont été considérées comme exploratoires. Il n’y avait pas de différence significative dans le risque de fracture clinique entre le groupe qui avait initialement reçu le romosozumab et le groupe qui avait initialement reçu le placebo (99 patients et 147 patients, respectivement; rapport de risque, 0,67; IC à 95%, 0,52 à 0,87; P nominal = 0,002; P ajusté = 0,10) (Figure 2B). Des détails sont fournis dans le tableau S2 de l’Appendice supplémentaire.

Densité osseuse et Marqueurs du Renouvellement osseux

Figure 3.Figure 3. Variation en Pourcentage de la Densité Minérale osseuse et des Niveaux de Marqueurs de Renouvellement osseux par rapport à la Valeur initiale.

Les variations moyennes en pourcentage des moindres carrés de la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire (Panel A), de la hanche totale (Panel B) et du col fémoral (Panel C) pour les 128 patients inscrits à la sous-étude sur la densité minérale osseuse qui avaient une mesure de base et au moins une mesure obtenue après la visite de base (deux patients n’avaient pas l’évaluation de base pour le rachis lombaire). Les différences moyennes par moindres carrés entre les groupes pour chaque point temporel sont indiquées dans le tableau S3 de l’Appendice supplémentaire; les différences moyennes estimées entre les groupes peuvent différer de celles obtenues à partir des estimations moyennes des moindres carrés présentées en raison de l’arrondissement. P < 0,001 pour les comparaisons entre groupes de la variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur de référence à tous les points de temps pour tous les sites squelettiques. Les valeurs de variation en pourcentage médianes des taux sériques de propeptide N-terminal procollagène de type 1 (P1NP; Panel D) et de l’isomère β du télopeptide C-terminal du collagène de type I (β-CTX; Panel E) sont indiquées pour les patients qui ont été inclus dans la sous-étude des marqueurs de renouvellement osseux. Les barres I indiquent des intervalles de confiance ponctuels à 95 % pour les valeurs de la densité minérale osseuse et des plages interquartiles pour les niveaux de marqueurs de renouvellement osseux chez les patients qui ont fait l’objet d’une mesure de base et d’au moins une mesure obtenue après la visite de base; le nombre de patients dans chaque groupe pour lesquels des données manquantes au départ sont fournies dans le tableau S1 de l’annexe supplémentaire. Des comparaisons entre groupes du changement en pourcentage de la densité minérale osseuse ont été analysées à l’aide de modèles d’analyse de covariance avec ajustement pour la densité minérale osseuse de base, le type de machine et l’interaction de la densité minérale osseuse de base avec le type de machine. Les valeurs manquantes ont été imputées par la méthode du report de la dernière observation et une analyse de sensibilité à l’aide d’un modèle à mesures répétées a montré des résultats similaires. Pour les comparaisons de la variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur de base de P1NP : P < 0.001 pour les comparaisons à 14 jours et aux mois 1, 3, 3 plus 14 jours, 6 plus 14 jours et 13; et au mois 6, P = 0,33; mois 9, P = 0,95; mois 12, P = 0,006; mois 18, P = 0,74; et mois 24, P = 0,81. Pour les comparaisons de la variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale des niveaux de β-CTX : P < 0,001 pour les comparaisons à 14 jours et aux mois 1, 6 plus 14 jours, 9 et 12; et au mois 3, P = 0,25; mois 3 plus 14 jours, P = 0,005; mois 6, P = 0,08; mois 13, P = 0,82; mois 18, P = 0,06; et mois 24, P = 0,04. Pour les niveaux de P1NP et de β-CTX, les comparaisons ont été calculées à l’aide du test de somme des rangs de Wilcoxon.

Le romosozumab a augmenté la densité minérale osseuse de 6 mois et, à 12 mois, le changement en pourcentage par rapport à l’inclusion était plus important avec le romosozumab qu’avec le placebo au niveau du rachis lombaire, de 13,3 points de pourcentage (IC à 95%, de 11,9 à 14,7), à la hanche totale, de 6,9 points de pourcentage (IC à 95%, de 5,6 à 8,1) et au col fémoral, de 5,9 points de pourcentage (IC à 95%, de 4,3 à 7.4) (P < 0,001 pour toutes les comparaisons) (Figure 3A, 3B et 3C). La densité minérale osseuse a continué d’augmenter dans le groupe romosozumab après la transition vers le dénosumab (P < 0.001 pour toutes les comparaisons entre le groupe qui avait initialement reçu du romosozumab et le groupe qui avait initialement reçu un placebo) (Figure 3A, 3B et 3C).

Les niveaux du marqueur de formation osseuse P1NP ont augmenté rapidement dans le groupe romosozumab (pic maximal au jour 14) et sont revenus aux niveaux de référence à 9 mois. Les niveaux du marqueur de résorption osseuse β-CTX ont diminué au début du traitement (déclin maximal au 14e jour) et sont restés inférieurs aux niveaux du groupe placebo à 12 mois (Figure 3D et 3E). À des moments prédéfinis où les niveaux ont également été mesurés 14 jours après l’administration de romosozumab ou du placebo, des augmentations transitoires du taux de P1NP et des diminutions du taux de β-CTX dans le groupe romosozumab ont été observées. Le traitement par le Denosumab a réduit les taux de P1NP et de β-CTX de la même manière dans chaque groupe.

Effets indésirables et innocuité

Tableau 2.Tableau 2. Événements indésirables.

L’incidence des événements indésirables et des événements indésirables graves était équilibrée dans les deux groupes, de même que l’incidence des événements classés comme étant l’arthrose, l’hyperostose, le cancer, l’hypersensibilité et les événements cardiovasculaires graves jugés (tableau 2). Des événements indésirables graves pouvant indiquer une hypersensibilité sont survenus chez 7 patients du groupe romosozumab au cours de la première année. Des réactions au site d’injection, dont la gravité était généralement légère, ont été rapportées sur la période de 12 mois chez 187 patients (5,2 %) du groupe romosozumab et chez 104 patients (2,9 %) du groupe placebo.

Deux événements survenus chez des patients du groupe romosozumab ont été jugés conformes à la définition de l’ostéonécrose de la mâchoire. Un événement s’est produit après 12 mois de traitement au romosozumab dans le contexte de prothèses mal ajustées, et l’autre événement s’est produit après 12 mois de traitement au romosozumab et une dose de denosumab après une extraction dentaire et une ostéomyélite subséquente de la mâchoire. Un événement jugé conforme à la définition de fracture fémorale atypique s’est produit 3,5 mois après la première dose de romosozumab; le patient avait signalé des antécédents de douleur prodromique au site de la fracture avant l’inscription.

Au cours des 15 premiers mois de l’essai, des anticorps anti-romosozumab se sont développés chez 646 patients du groupe romosozumab (18,0 %) et des anticorps neutralisants se sont développés chez 25 patients du groupe romosozumab (0,7 %), sans effet détectable sur l’efficacité ou la sécurité (tableaux S4 et S5 de l’annexe supplémentaire). Les taux sériques médians de calcium corrigés à l’albumine étaient plus faibles à 1 mois dans le groupe romosozumab que dans le groupe placebo (variation médiane par rapport à l’inclusion, -2.2% contre 0,0%).

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