rita NGF

Rita Levi-Montalcini est née le 22 avril 1909 à Turin, en Italie. Rita et sa sœur jumelle Paola étaient les plus jeunes des quatre enfants nés d’Adamo Levi et d’Adele Montalcini. Sa mère était peintre et son père était mathématicien et ingénieur électricien; tous deux venaient de familles juives dont les racines remontaient à l’Empire romain. À l’ère post-victorienne, les hommes étaient considérés comme le chef de famille, tandis que les femmes étaient généralement cantonnées à des rôles à la maison. Adamo était fermement opposé à ce que ses filles fréquentent l’université, car cela interférerait avec leurs rôles principaux d’épouse et de mère.

À 20 ans, Levi-Montalcini a décidé qu’elle voulait une vie différente de celle imaginée pour elle par son père; plus précisément, elle voulait aller à l’école de médecine et étudier pour devenir médecin. Elle a expliqué dans son autobiographie de 1988, In Praise of Imperfection, « Mon expérience dans l’enfance et l’adolescence du rôle subalterne joué par la femme dans une société entièrement dirigée par des hommes, m’avait convaincue que je n’étais pas faite pour être une femme. »

Avec les encouragements de sa mère, Levi-Montalcini a approché Adamo pour lui parler de son désir d’étudier la médecine. « Il a objecté que c’était un cours d’études long et difficile, inadapté à une femme. Comme j’avais terminé l’école trois ans auparavant, il ne serait pas facile de la reprendre. Je lui ai assuré que je n’avais pas peur de cela. »Elle a composé ses cours en l’espace de huit mois et a commencé à étudier à l’École de médecine de Turin en 1930.

À Turin, elle a travaillé sous la tutelle de Giuseppe Levi (sans lien de parenté avec Levi-Montalcini), un histologue italien renommé qui a eu un grand impact sur l’éthique de travail et la curiosité scientifique de ses étudiants. Pendant son séjour dans le laboratoire de Levi, elle est tombée amoureuse du processus de neurogenèse. Les cellules nerveuses, ou neurones, sont des cellules allongées qui proviennent de la colonne vertébrale au cours du développement. Une partie de la cellule nerveuse, l’axone, s’étend vers l’extérieur de la colonne vertébrale et migre vers sa destination finale dans divers organes et tissus périphériques. L’axone reçoit des signaux dans ces tissus qui sont transmis à la moelle épinière et au cerveau. À l’époque, on ignorait comment les neurones déterminent leur emplacement final et les différents processus qui régissent leur prolifération, leur différenciation et leur survie. Les compétences que Levi-Montalcini a perfectionnées dans le laboratoire de Levi apporteraient, à terme, une réponse à bon nombre de ces questions pressantes.

Levi-Montalcini est diplômée summa cum laude de l’École de médecine de Turin en 1936 et a commencé une bourse de trois ans en neurologie et psychiatrie, tout en poursuivant ses recherches sur le développement des cellules nerveuses. Dans ce laps de temps, il est devenu de plus en plus dangereux d’être un citoyen juif en Europe. Mussolini est arrivé au pouvoir en 1922 et, en 1938, il a promulgué le Manifeste pour la Difesa della Razza, ou Manifeste du Scientifique racial. En accord avec les vues antisémites d’Hitler, ces lois raciales déclaraient que les Italiens « purs » étaient des descendants de la race aryenne. Cette politique était une justification des lois plus strictes à venir, et plus tard en 1938, un ensemble de Lois raciales, ou les Leggi razziali, ont été promulguées pour priver davantage les citoyens juifs de leurs droits civils.

En 1939, elle prend la difficile décision de mettre fin à son travail à l’Université de Turin, ne voulant pas mettre en danger ses collègues par leur association avec un scientifique juif. Elle a poursuivi ses recherches en Belgique, où elle avait reçu une invitation à effectuer des recherches dans un institut neurologique. Mais ce répit ne devait pas durer. Alors que l’influence d’Hitler en Europe se répand, elle craint pour sa famille et rentre chez elle à Turin au début de 1940.

Même avec le monde qui s’effondrait autour d’elle, Levi-Montalcini était déterminée à poursuivre ses recherches. De retour à Turin, Levi-Montalcini installe un petit laboratoire dans sa chambre, avec un microtome et un microscope pour étudier la neurogenèse chez l’embryon de poussin. Les bombardements à Turin se sont intensifiés en 1941, forçant sa famille à déménager à la campagne. Sans se décourager, elle a emballé son équipement et installé une deuxième fois le laboratoire de sa chambre.

 Une statuette faite à la main de Rita Levi-Montalcini au San Gregorio Armeno à Naples, en Italie.
Une statuette faite à la main de Rita Levi-Montalcini au San Gregorio Armeno à Naples, en Italie. (Photo de BigStock)

Levi-Montalcini a été intrigué par un article de 1934 de Viktor Hamburger, dans lequel il a testé l’exigence de différents tissus pour le développement et la migration des cellules nerveuses destinées à ce même tissu. L’embryon de poulet est un excellent système modèle pour ces expériences car il présente un schéma de migration neuronale très cohérent, de sorte que les neurones sensoriels peuvent être observés à chaque étape lorsqu’ils s’étendent jusqu’à leur destination finale dans les tissus périphériques. Hamburger a constaté que la perte du bourgeon de l’aile entraînait la croissance de cellules nerveuses plus petites et moins nombreuses de la colonne vertébrale, et est arrivé à la conclusion que le bourgeon du membre contenait un facteur organisateur nécessaire à la croissance, au développement et à l’innervation des cellules nerveuses de l’aile.

Levi-Montalcini était curieux et voulait examiner de plus près ces cellules nerveuses dans des embryons de poussins déficients en bourgeons et des embryons sains. Elle n’a utilisé que l’équipement de son laboratoire d’origine et a convaincu les fermes voisines de vendre ses œufs de poule fécondés pour ses recherches. Le processus a été méticuleux, car elle a sectionné et coloré des embryons de poussins à chaque stade de développement, avec ou sans le bourgeon alaire retiré, surveillant le développement des neurones sensoriels.

Elle a découvert quelque chose d’entièrement nouveau.

Contrairement à ce à quoi elle s’attendait, un nombre normal de neurones migraient vers le bourgeon d’aile absent chez les embryons mutants. C’est plus tard en développement qu’un grand nombre de ces neurones sont morts, entraînant l’hypoplasie neuronale observée par Hamburger. En outre, elle a noté une quantité importante de mort cellulaire chez des embryons sains, suggérant que la mort cellulaire faisait partie normale du développement neuronal.

Levi-Montalcini est arrivé à une conclusion distincte de celle du Hamburger. Au lieu d’un organisateur périphérique qui favorisait la croissance des cellules neuronales, Levi-Montalcini a conclu que le bourgeon du membre produisait un facteur de survie, pour lequel une surabondance de neurones en développement se disputait pour survivre et innerver l’aile en développement. Les neurones qui ne parviennent pas à établir de connexions solides et ne s’innervent pas meurent dans le cadre normal du développement neuronal.

Il lui était presque impossible de publier dans des revues universitaires en Italie pendant la Seconde Guerre mondiale. Avec l’aide de son ancien conseiller, Giuseppe Levi, elle envoie des manuscrits en Belgique et publie ses résultats en 1942 et 1943. À l’automne 1943, elle et sa famille sont obligées de déménager à nouveau, cette fois à Florence, où elles restent clandestines jusqu’en août 1944. Après que les troupes américaines ont forcé les Allemands à quitter Florence, elle a travaillé comme médecin, aidant à soigner les réfugiés jusqu’à la fin de la guerre en 1945.

Pendant ce temps, Hamburger s’intéressa beaucoup au travail de Levi-Montalcini et lui demanda de visiter son laboratoire à l’Université de Washington à Saint-Louis, dans le Missouri. En 1947, elle voyage aux États-Unis et commence ses collaborations avec Hamburger’s lab. Bien qu’elle ne devait rester qu’un semestre, elle a finalement passé 30 ans à l’Université de Washington, devenant professeure titulaire en 1958, et occupant ce poste jusqu’à sa retraite en 1977. En 1962, Levi-Montalcini a créé un deuxième laboratoire à Rome et a partagé son temps entre les États-Unis et l’Italie. En 1969, elle devient la première directrice de l’Institut de Biologie Cellulaire du Conseil National Italien de la Recherche, également à Rome. Elle a été directrice jusqu’à sa retraite en 1979, puis a continué en tant que professeur invité.

L’une des découvertes clés qu’elle a faites pendant son séjour aux États-Unis a été de développer une technique de culture in vitro qui lui a permis de faire pousser des neurones dans un plat, en dehors de l’embryon. Cela a commencé par l’observation qu’une lignée de cellules tumorales de souris provoquait une croissance accrue des cellules nerveuses. Lorsqu’elles sont greffées sur un embryon de poulet, ces cellules cancéreuses ont attiré et stimulé la croissance neuronale, suggérant que ces cellules cancéreuses contenaient le facteur présomptif de survie, ou facteur « trophique ». Levi-Montalcini a visité le laboratoire de Herta Meyer à l’Université du Brésil au début des années 1950, où elle a développé des techniques pour cultiver des cellules nerveuses et caractériser les facteurs qui favorisent la croissance neuronale.

De plus, Hamburger a recruté un jeune biochimiste talentueux de l’Université de Washington, Stanley Cohen, pour aider à la caractérisation moléculaire du facteur trophique. Cohen a suggéré d’utiliser des inhibiteurs d’acide nucléique pour déterminer si le facteur trophique avait un composant essentiel de l’ADN ou de l’ARN. Une expérience cruciale a profité du venin de serpent, qui était connu pour dégrader à la fois l’ARN et l’ADN. L’expérience de contrôle a révélé que le venin lui-même contenait en fait de puissantes quantités de facteur de survie, indiquant que les glandes sous-maxillaires pouvaient être utilisées comme source pour isoler et purifier le facteur inconnu. En effet, les glandes sous-maxillaires de souris étaient une riche source de ce facteur, ce qui a fourni de nombreuses ressources pour les expériences et la caractérisation moléculaire.

Levi-Montalcini et Cohen ont développé un antisérum à cette sécrétion, qu’ils ont utilisé pour bloquer sa fonction pendant le développement embryonnaire de la souris. De manière frappante, ils ont constaté que le traitement avec cet antisérum abolissait presque complètement le développement du nerf sympathique, comparable au phénotype résultant de l’ablation du bourgeon alaire chez les embryons de poussin. Ce fut une percée remarquable, car elle a montré de manière concluante que les tissus périphériques sécrètent un facteur qui influence directement la survie neuronale chez les mammifères.

Leur découverte a été publiée en 1960, et ils ont appelé la substance « Facteur de croissance nerveuse », ou NGF. Le NGF n’était que le premier d’une classe entière de facteurs chimiotactiques, appelés plus tard neurotrophines, qui favorisent la croissance et la survie de sous-ensembles spécifiques de neurones. Une deuxième fonction du NGF est d’élaguer, ou d’enlever, les cellules nerveuses ayant une mauvaise connectivité. Levi-Montalcini a observé cet effet au début de ses expériences, lorsqu’elle a noté le taux élevé de mort cellulaire au début du développement embryonnaire. Cette « taille synaptique » est essentielle au développement du système nerveux.

Au fur et à mesure que le domaine des neurosciences moléculaires progressait, il est devenu évident que les neurotrophines jouent également un rôle dans le cerveau adulte. Ils favorisent l’apprentissage et la mémoire par leur influence sur la survie des nouvelles transmissions synaptiques. Il existe des preuves convaincantes que la diminution des facteurs neurotrophiques coïncide avec le développement de maladies neurodégénératives, telles que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, et ces protéines sont activement recherchées comme outils thérapeutiques pour de telles maladies. En 1986, Rita Levi-Montalcini et Stanley Cohen ont partagé le Prix Nobel de physiologie ou médecine, soulignant l’importance de leurs travaux et les effets incommensurables qu’ils ont eus sur de multiples domaines de la recherche scientifique.

Rita Levi-Montalcini a eu une carrière incroyable, et NGF n’est qu’une partie de l’histoire. Elle était une ardente défenseure du financement scientifique et de la place des femmes dans la science. Dans une interview avec Scientific American en 1993, elle explique: « Je peux faire des choses très, très importantes, ce que je n’aurais jamais pu faire si je ne les avais pas reçues. Cela m’a donné la possibilité d’aider beaucoup de gens. » Elle a créé sa propre fondation en 1992 avec sa sœur, Paola, pour fournir des conseils et des mentors aux enfants. En 2001, elle a élargi cette fondation, qui fournit maintenant un soutien éducatif et des bourses aux femmes et aux enfants africains.

L’Italie a fait de Levi-Montalcini une sénatrice à vie en 2001, et en 2006, elle a eu une confrontation tristement célèbre avec des politiciens italiens d’extrême droite sur un projet de budget qui réduisait le financement de la recherche. (Oui, elle a gagné ce combat.) Elle a continué à participer activement à la communauté de la recherche, fondant l’Institut Européen de Recherche sur le cerveau en 2002, et en a été la directrice jusqu’à sa mort en décembre 2012.

Rita Levi-Montalcini était l’un des plus grands esprits scientifiques du XXe siècle. Elle s’est battue contre le sexisme profondément enraciné et l’antisémitisme stupéfiant de la Seconde Guerre mondiale pour faire ce qu’elle aimait le plus. Les distinctions et les récompenses n’ont jamais été le but. Après avoir appris qu’elle avait remporté le prix Nobel en 1986, elle a déclaré: « C’était un grand honneur. Pourtant, il n’y a pas de grand frisson que le moment de la découverte. »

Ellen Elliott, Ph.D., est boursière postdoctorale au Jackson Laboratory for Genomic Medicine à Farmington, Connecticut. Ellen travaille dans le laboratoire d’Adam Williams, Ph.D., où elle étudie la fonction des ARN longs non codants dans les cellules TH2 et l’asthme. Suivez Ellen sur Twitter à @EllenNichole.

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