potilaat

Taulukko 1.Taulukko 1. Potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet lähtötilanteessa.

yhteensä 7180 potilasta satunnaistettiin; 6390 potilasta (89, 0%) osallistui tutkimukseen 12 kuukautta ja 6026 potilasta (83, 9%) 24 kuukautta (Kuva. S2 Lisäliitteessä). Lopettamiseen johtaneet syyt olivat samansuuntaiset kahdessa kokeiluryhmässä. Potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet olivat lähtötilanteessa tasapainossa näissä kahdessa ryhmässä (Taulukko 1). Potilaiden keski-ikä oli 70,9 vuotta. Luun mineraalitiheyden t-pisteiden keskiarvo oli -2,72 lannerangan alueella, -2,47 koko lonkan alueella ja -2,75 reisiluun kaulassa. Yhteensä 1317 potilaalla (18, 3%) oli nikamamurtuma (joista suurin osa oli lieviä) ja 1560 potilaalla (21, 7%) oli aiempi nikamamurtuma, joka ei ollut nikamamurtuma. Eniten ilmoittautuneita maantieteellisiä alueita olivat Latinalainen Amerikka (3084 potilasta) ja Keski-tai Itä-Eurooppa (2093 potilasta).

12 Kuukauden Murtumateho

Kuva 2.kuva 2. Uusien nikamamurtumien, kliinisten ja Nikamanulkopuolisten murtumien ilmaantuvuus.

koprimaariset loppupisteet olivat uusien nikamamurtumien kumulatiivinen ilmaantuvuus 12 kuukauden ja 24 kuukauden kohdalla (paneeli A). Riskisuhde arvioitiin romosotsumabiryhmässä 12 kuukauden kohdalla (kaksoissokkoutetun jakson lopussa) ja 24 kuukauden kohdalla (johon mennessä molempien ryhmien potilaat olivat saaneet avointa denosumabihoitoa 12 kuukauden ajan). Tässä on TIEDOT potilaista, joille tehtiin Satunnaistaminen ja joille tehtiin lähtötilanteen röntgenkuva ja vähintään yksi röntgenkuva lähtötilanteen käynnin jälkeen. Kaplan-Meier-käyriä on esitetty ensimmäisestä kliinisestä murtumasta (paneeli B) ja ensimmäisestä nikamanulkopuolisesta murtumasta (paneeli C), mukaan lukien kaksoissokkojakso 12 kuukauden ajan ja avoin denosumabi 12-24 kuukauden ajanjakso. Pikkukuvat näyttävät samat tiedot laajennetulla y-akselilla. Niiden potilaiden tiedot, jotka vetäytyivät tutkimuksesta tai jotka saavuttivat raportointijakson loppuun ilman murtumaa, sensuroitiin viimeisellä tarkkailuhetkellä. P-arvot ovat 12 kuukauden ja 24 kuukauden kohdalla saatuja tuloksia, ja ne perustuvat COX: n suhteellisiin vaaroihin perustuvaan malliin, jossa ikä ja nikamamurtuma on korjattu monivertailuilla.

Romosotsumabiin liittyi uusien nikamamurtumien riski, joka oli 73% pienempi kuin lumelääkkeellä 12 kuukauden kohdalla (ilmaantuvuus 0, 5% romosotsumabiryhmässä ja 1, 8% lumelääkeryhmässä; riskisuhde 0, 27; 95%: n luottamusväli , 0, 16-0, 47; P<0, 001) (Lisäliitteen Kuva 2A ja taulukko S2). Kuuteen kuukauteen mennessä uusia nikamamurtumia oli ilmennyt romosotsumabiryhmässä 14 potilaalla ja lumelääkeryhmässä 26 potilaalla. 6-12 kuukauden välillä murtumia esiintyi 2 potilaalla romosotsumabiryhmässä ja 33 potilaalla lumelääkeryhmässä. Romosotsumabiin liittyi myös kliinisten murtumien riski, joka oli 36% pienempi kuin lumelääkkeellä 12 kuukauden kohdalla; murtumia esiintyi 58: lla 3589 potilaasta (1, 6%) romosotsumabiryhmässä vs. 90 / 3591 (2, 5%) lumelääkeryhmässä (riskisuhde 0, 64; 95%: n luottamusväli 0, 46-0, 89; P=0, 008) (Lisäliitteen Kuva 2B ja taulukko S2).

muut kuin nikamamurtumat muodostivat suurimman osan (>85%) kliinisistä murtumista. Muita kuin nikamamurtumia esiintyi 56 potilaalla (1, 6%) romosotsumabiryhmässä ja 75 potilaalla (2, 1%) lumelääkeryhmässä (riskisuhde 0, 75; 95%: n luottamusväli 0, 53-1, 05; P=0, 10) (Lisäliitteen Kuva 2c ja taulukko S2). Koska ei ollut tilastollista merkitsevyyttä nikamanulkopuolisen päätepisteen ja ennalta määritellyn testijakson osalta, kaikkia muita 12 kuukauden murtuman päätepisteanalyysejä pidettiin eksploratiivisina (Lisäliitteen taulukko S2).

hoidon vaikutus ennalta määritellyissä alaryhmissä oli yhdenmukainen uusien nikamamurtumien, kliinisten murtumien ja muiden kuin nikamamurtumien osalta (tietoja ei ole osoitettu), lukuun ottamatta maantieteellisten alueiden kliinisiä murtumia ja muiden kuin nikamamurtumien osalta, joissa havaittiin merkittäviä aluekohtaisia interaktioita (P=0, 03 ja P=0, 04). Näitä löydöksiä arvioitiin post hoc-analyysissä, joka osoitti, että nikamanulkopuolisten murtumien ilmaantuvuus Latinalaisen Amerikan alueella oli romosotsumabiryhmässä 1, 5% (24 potilasta 1550: stä) ja lumelääkeryhmässä 1, 2% (19 potilasta 1534: stä) (riskisuhde 1, 25; 95%: n luottamusväli 0, 68-2, 27). Sitä vastoin Latinalaisen Amerikan alueen ulkopuolisilla potilailla ilmaantuvuus oli romosotsumabiryhmässä 1, 6% (32 potilasta 2039: stä) ja lumelääkeryhmässä 2, 7% (56 potilasta 2057: stä). romosotsumabiryhmässä riski oli 42% pienempi (riskisuhde 0, 58, 95%: n luottamusväli 0, 37-0, 89; P=0.04 hoitoaluekohtaiset yhteisvaikutukset). Vastaava osteoporoottisten murtumien riski 10 vuoden lähtötilanteessa oli 8,7% Latinalaisessa Amerikassa ja 17,0% muualla maailmassa, kuten Maailman terveysjärjestön kehittämä FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) arvioi.

24 kuukauden Murtumateho

kaikki potilaat siirtyivät denosumabihoitoon toisena vuonna. Uusien nikamamurtumien kumulatiivinen ilmaantuvuus 24 kuukauden aikana oli pienempi romosotsumabia alun perin saaneessa ryhmässä (21 potilasta 3325: stä ) kuin lumelääkettä saaneessa ryhmässä (84 potilasta 3327: stä ), ja romosotsumabiryhmässä riski oli 75% pienempi (riskisuhde 0, 25; 95 prosentin luottamusväli 0, 16-0, 40; P<0, 001) (Kuva 2a). Toisena vuonna romosotsumabia alun perin saaneessa ryhmässä 5 potilaalla ja lumelääkettä saaneessa ryhmässä 25 potilaalla todettiin Uusi nikamamurtuma.

nikamanulkoisen murtuman riskissä ei ollut merkitsevää eroa 24 kuukauden kohdalla (romosotsumabiryhmässä 96 potilasta 3589 potilaasta ja lumelääkeryhmässä 129 potilasta 3591 potilaasta; riskisuhde 0, 75; 95%: n luottamusväli 0, 57-0, 97; nimellinen P = 0, 03; mukautettu P=0, 06). Ennalta määritellyn testijakson vuoksi muiden murtumien loppupisteiden hoitovertailut 24 kuukauden kohdalla katsottiin tutkimuksellisiksi. Kliinisten murtumien riskissä ei ollut merkitsevää eroa romosotsumabia alun perin saaneessa ryhmässä ja lumelääkettä alun perin saaneessa ryhmässä (99 potilasta ja 147 potilasta; riskisuhde 0, 67; 95%: n luottamusväli 0, 52-0, 87; nimellinen P=0, 002; mukautettu P=0, 10) (Kuva 2b). Yksityiskohtaiset tiedot esitetään täydentävän lisäyksen taulukossa S2.

luuntiheys ja luun vaihtuvuuden merkkiaineet

kuva 3.kuva 3. Luun mineraalitiheyden ja luun vaihtuvuuden merkkiaineiden prosentuaalinen muutos lähtötasosta.

on esitetty pienimmän neliösumman keskiarvo luun mineraalitiheydessä lannerangan (paneeli A), lonkan (paneeli B) ja reisiluun kaulan (paneeli C) kohdalla niillä 128 potilaalla, jotka otettiin luun mineraalitiheyttä koskevaan alatutkimukseen ja joille oli tehty lähtötilanteen mittaus ja vähintään yksi mittaus lähtötilanteen käynnin jälkeen (kahdelta potilaalta puuttui lannerangan lähtötilanteen arviointi). Pienimpien neliöiden keskiarvot ryhmien välisistä eroista kunkin aikapisteen osalta esitetään lisäyksen taulukossa S3; ryhmien väliset arvioidut keskiarvoerot voivat Pyöristysten vuoksi poiketa esitetyistä pienimmän neliösumman keskiarvoarvioista. P<0, 001 ryhmien välisissä vertailuissa keskimääräisestä prosentuaalisesta muutoksesta lähtötilanteeseen kaikkina ajankohtina kaikilla luustoalueilla. Seerumin prokollageenityypin 1 N-terminaalisen propeptidin (P1np; paneeli D) ja tyypin I kollageenin C-terminaalisen telopeptidin β-isomeerin (β-CTX; paneeli E) prosentuaalisten muutosten mediaaniarvot on esitetty potilailla, jotka otettiin luun vaihtuvuuden merkkiaineiden alatutkimukseen. I palkit osoittavat 95%: n luottamusvälit luun mineraalitiheyden arvoille ja neljännespisteiden väliset luottamusvälit luun vaihtuvuuden merkkiaineiden arvoille potilailla, joille oli tehty lähtötilanteen mittaus ja vähintään yksi mittaus lähtötilanteen käynnin jälkeen; niiden potilasmäärät kussakin ryhmässä, joiden lähtötilanteen tiedot puuttuvat, esitetään Lisäliitteen taulukossa S1. Ryhmien väliset vertailut luun mineraalitiheyden prosentuaalisesta muutoksesta analysoitiin käyttämällä kovarianssianalyysimalleja, joissa otettiin huomioon lähtötilanteen luun mineraalitiheys, konetyyppi ja lähtötilanteen luun mineraalitiheyden vuorovaikutus konetyypin kanssa. Puuttuvat arvot imputoitiin last-observation-carried forward-menetelmällä, ja herkkyysanalyysi, jossa käytettiin toistuvien mittausten mallia, osoitti samansuuntaisia tuloksia. P1np-arvojen keskimääräisen prosentuaalisen muutoksen vertailu lähtötilanteesta: p<0.001 vertailuissa 14 päivän ja 1, 3, 3 + 14 päivän, 6 + 14 päivän ja 13 kuukauden kohdalla ja 6 kuukauden kohdalla P=0, 33; 9 kuukauden P=0, 95; 12 kuukauden P=0, 006; 18 kuukauden P=0, 74; ja 24 kuukauden P=0, 81. P<0, 001 vertailuissa lähtötasosta 14 päivänä ja 1, 6 + 14 päivänä, 9 ja 12 kuukautena ja 3 kuukautena P=0, 25; 3 ja 14 päivänä P=0, 005; 6.kuukautena P=0, 08; 13. kuukautena P=0, 82; 18. kuukautena P=0, 06; ja 24. kuukautena P=0, 04. P1NP-ja β-CTX-tasoille vertailut laskettiin Wilcoxonin rank-sum-testin avulla.

Romosotsumabi lisäsi luun mineraalitiheyttä 6 kuukautta, ja 12 kuukauden kohdalla prosentuaalinen muutos lähtötasosta oli suurempi romosotsumabilla kuin lumelääkkeellä lannerangan alueella 13, 3 prosenttiyksikköä (95% luottamusväli, 11, 9-14, 7), koko lonkan alueella 6, 9 prosenttiyksikköä (95% luottamusväli, 5, 6-8, 1) ja reisiluun kaulassa 5, 9 prosenttiyksikköä (95% luottamusväli, 4, 3-7, 4). (p<0, 001 kaikissa vertailuissa) (kuvat 3a, 3b ja 3C). Luun mineraalitiheys lisääntyi edelleen romosotsumabiryhmässä denosumabiin siirtymisen jälkeen (P<0.001 kaikissa romosotsumabia alun perin saaneiden ja lumelääkettä saaneiden vertailuissa (kuvat 3a, 3B ja 3c).

luunmuodostuksen merkkiaine P1NP suureni nopeasti romosotsumabiryhmässä (huippupitoisuus 14.päivänä) ja palautui lähtötasolle 9 kuukauden kuluttua. Luun resorption merkkiaineen β-CTX tasot pienenivät hoidon alussa (suurin lasku 14.päivänä) ja jäivät alle lumeryhmän tason 12 kuukauden kohdalla (Kuvat 3D ja 3e). Ennalta määrättyinä ajankohtina, jolloin pitoisuudet mitattiin myös 14 päivän kuluttua romosotsumabin tai lumelääkkeen antamisesta, havaittiin romosotsumabiryhmän p1np-tason ohimenevää nousua ja β-CTX-tason laskua. Denosumabihoito pienensi P1NP: n ja β-CTX: n pitoisuuksia samalla tavalla kaikissa ryhmissä.

haittatapahtumat ja turvallisuus

Taulukko 2.Taulukko 2. haittavaikutus.

haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus oli tasapainossa näissä kahdessa ryhmässä, samoin kuin sellaisten tapahtumien ilmaantuvuus, jotka luokiteltiin nivelrikkoon, hyperostoosiin, syöpään, yliherkkyyteen ja tuomittuihin vakaviin sydän-ja verisuonitautitapahtumiin (Taulukko 2). Vakavia, mahdollisesti yliherkkyyteen viittaavia haittavaikutuksia esiintyi 7 potilaalla romosotsumabiryhmässä ensimmäisen vuoden aikana. Pistoskohdan reaktioita, jotka olivat enimmäkseen lieviä, raportoitiin 12 kuukauden aikana 187 potilaalla (5, 2%) romosotsumabiryhmässä ja 104 potilaalla (2, 9%) lumelääkeryhmässä.

kahden romosotsumabiryhmässä esiintyneen tapahtuman katsottiin vastaavan leuan osteonekroosin määritelmää. Toinen tapaus sattui 12 kuukauden romosotsumabihoidon jälkeen huonosti sijoitettujen hammasproteesien yhteydessä ja toinen 12 kuukauden romosotsumabihoidon ja yhden denosumabiannoksen jälkeen hampaan poiston ja myöhemmin leuan osteomyeliitin jälkeen. Yksi tapahtuma, jonka katsottiin vastaavan epätyypillisen reisiluun murtuman määritelmää, tapahtui 3, 5 kuukautta ensimmäisen romosotsumabiannoksen jälkeen.; potilas oli ilmoittanut ennen ilmoittautumista, että murtumakohdassa oli esiintynyt prodromaalista kipua.

tutkimuksen ensimmäisten 15 kuukauden aikana 646: lle romosotsumabiryhmään kuuluneelle potilaalle kehittyi sitoutuneita antiromosotsumabivasta-aineita (18, 0%) ja neutraloivia vasta-aineita 25: lle romosotsumabiryhmään kuuluneelle potilaalle (0, 7%), eikä niillä ollut havaittavaa vaikutusta tehoon tai turvallisuuteen (Lisäliitteen taulukot S4 ja S5). Albumiinikorjatun seerumin kalsiumpitoisuuden mediaani oli 1 kuukauden kohdalla pienempi romosotsumabiryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (mediaani muutos lähtötilanteesta, – 2.2% vs. 0, 0%).

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.