tutkimuksemme löysi positiivisen yhteyden PBDE: iden välillä seerumissa ja kilpirauhasen sairaudessa Yhdysvalloissa naisilla, havainto, joka viittaa siihen, että PBDE: n vaikutukset kilpirauhashormoneihin, jotka on dokumentoitu laajasti toksikologisissa ja epidemiologisissa tutkimuksissa, johtavat merkittäviin vaikutuksiin loppupäässä. Esimerkiksi PBDE-pitoisuuksien suurenemiseen eläimillä, pääasiassa hiirillä ja rotilla tehdyissä tutkimuksissa, on liittynyt T4-ja T3-pitoisuuksien muutoksia, jotka viittaavat kilpirauhasen toimintahäiriöihin in vivo, ja useita ehdotettuja vaikutusmekanismeja . Kilpirauhashormonitasojen ja PBD-yhdisteiden välisiä yhteyksiä on havaittu myös luonnonvaraisilla eläimillä, kuten linnuilla, kaloilla ja jääkarhuilla . Ihmisillä on monia tutkimuksia, jotka kuvaavat samanlaisia havaintoja PBDE-pitoisuuksien yhdistymisestä seerumin ja kilpirauhashormonin pitoisuuksiin .

yksi mahdollinen mekanismi, joka selittää PBDE: n aiheuttaman seerumin T4: n vähenemisen, on T4: n siirtyminen seerumia sitovasta transtyretiiniproteiinista (TTR) tai tyroksiinia sitovasta globuliinista (TBG)-samankaltainen kuin polyklooratuilla Bifenyyleillä (PCB) on aiemmin havaittu . (Merkittävää on, että tutkimuksessa, jossa tutkittiin kemiallisten seosten vaikutuksia, havaittiin T4-tasoihin mahdollisesti kohdistuva synergistinen vaikutus, kun BDE 47: lle ja PCB: lle altistutaan samanaikaisesti ). T3 ja T4 kulkevat veressä sitoutuneena plasman proteiineihin; vain 0, 04% T4: stä ja 0: sta.T3: sta 4 prosenttia on sitoutumattomia (tai” vapaita”), joten ne ovat käytettävissä kohdekudoksiin pääsyä ja toimintaa varten . Tetra-bromatut yhdisteet, erityisesti BDE 47, ovat rakenteeltaan samanlaisia kuin T4, ja molemmilla on difenyylieetterirakenne ja neljä halogeenia (jodi T4: lle; bromi BDE47: lle). Merkittävä ero on siinä, että T4: ssä on hydroksyyliryhmä yhdessä renkaassa, joka on sijoitettu kahden halogeenin väliin. PBDE: t kuitenkin hydroksyloituvat in vivo ja kun tämä tapahtuu meta-asennossa, saadaan 3-OH-BDE47, jossa myös hydroksyyliryhmä sijoittuu kahden halogeenin väliin .

yhdessä kilpirauhashormonipitoisuuksien häiriöistä kertovan epidemiologisen ja toksikologisen näytön kanssa alamme nyt ymmärtää uskottavia mekanismeja, joilla tämä häiriö tapahtuu; eksogeenisten kemikaalien rakenteiden samankaltaisuus endogeenisten hormonien kanssa saattaa johtaa kilpailuun reseptorisitoutumispaikoista ja aiheuttaa inhibitiota tai monistumista. Kilpirauhashormonien osalta cao et al: n tutkimus. todettiin, että hydroksyloidut PBD: t sitoutuvat transtyretiiniin (TTR) ja tyroksiinia sitovaan globuliiniin (TBG) samoissa kohdehormonin T4 kanssa. Hamers ym. mitattu PBDE-yhdisteiden ja metaboliittien sitoutumisaffiniteetti TTR: ään ja raportoitu, että hydroksyloidut metaboliitit sitoutuivat 160-1600 kertaa innokkaammin kuin lähtöaineet . Lisäksi Buttin ja Stapletonin tutkimuksessa havaittiin, että hydroksyloidut PBD: t ovat voimakkaita kilpirauhashormonin sulfataation estäjiä. Myös merkitystä tutkimukseemme, joka keskittyi vaihdevuosi-tila, hydroksyloidut PBDEs on osoitettu kilpailevan estrogeenientsyymien. Kristallografinen analyysi, jossa tutkittiin 3-OH-BDE47: n sitoutumisaffiniteettia hormonientsyymiin, estrogeenisulfotransferaasiin, osoitti, että ensimmäinen fenoliryhmä sijoittaa yhdisteen entsyymiin samalla tavalla kuin 17ßestradioli sijoittuisi . Lisäksi kirjoittajat osoittivat, että tämä paikannus luo hydroksyyliryhmän kautta ylimääräisiä vetysidoksia, jotka ovat myös samanlaisia kuin 17ßestradiolissa, samalla kun ne sopivat kahteen halogeeniin.

ehkä hätkähdyttävin ja ainutlaatuisin havainto tässä tutkimuksessa on, että PBDE: hen liittyvän kilpirauhasongelman todennäköisyys on postmenopausaalisilla naisilla niin paljon suurempi. Yksi hypoteesi on, että tämä liittyy hormonipitoisuuksien muutokseen postmenopausaalisilla naisilla ja PBDE: n affiniteettiin sekä estrogeeni-että kilpirauhashormonien sitoutumiskohtiin. Vaihdevuodet alkavat, kun munasarjat lopettavat kahden hormonin, estrogeenin ja progesteronin tuottamisen. Ainakin kahdella tavalla Oh-PBDE: n voimakas sitoutumisaffiniteetti estrogeenisulfotransferaasin kanssa voi häiritä vaihdevuosien aikana tapahtuvaa estrogeenitason muutosta. Ensinnäkin, kun järjestelmässä on vähemmän estrogeenia, tämä estrogeenientsyymi voi lisätä PBDE: n aineenvaihduntaa . Toiseksi OH-PBDEs voi kilpailla näistä sitovista paikoista, jotka ovat kriittisiä muiden kudosten tuottaman kiertävän estrogeenin poistamiseksi, mikä johtaa odotettua suurempiin kiertävän estrogeenin tasoihin. Tämä mahdollinen puuttuminen estrogeenin puhdistuma reitti maksassa kautta estrogeenisulfotransferaasi, ja itsessään, ei selitä suurempi todennäköisyys kilpirauhasen ongelmia. Estrogeeni (ja androgeeni) voi kuitenkin lisätä seerumin tyroksiinia sitovan globuliinin (TBG) tasoja häiritsemällä yhtä kolmesta ensisijaisesta proteiinista, joka vastaa kilpirauhashormonin kuljetuksesta seerumissa. Näiden mahdollisten vaikutusten lisäksi kilpirauhashormoniin estrogeenivälitteisten reittien kautta PBDE: llä voi myös olla suora vaikutus kilpirauhashormoneihin seerumia sitovien proteiinien kautta estrogeenia sisältävän mekanismin ulkopuolella; PBDE: t osoittavat voimakasta affiniteettia sekä TBG: lle että toiselle seerumia sitovalle proteiinille, transtyretiinille, ja siten niillä voi olla suorempi vaikutus kiertävään kilpirauhashormonitasoon . Kaikki tämä viittaa häiriöitä kilpirauhasen signalointi PBD: t, jotka voivat parantaa muuttunut estrogeenitaso vaihdevuosien aikana.

PBDE-yhdisteiden vaikutuksia kilpirauhashormoneihin koskevien epidemiologisten tutkimusten tulokset ovat yhdenmukaisia toksikologisen näytön kanssa, koska ne viittaavat kilpirauhashormonin säätelyyn vaikuttamiseen. Joissakin epidemiologisissa tutkimuksissa PBDE-altistuksen estimaatit ovat kuitenkin positiivisesti yhteydessä kilpirauhasen toiminnan mittauksiin, ja toisissa havaitaan päinvastainen kuvio. Esimerkiksi tutkimuksessa, jossa oli 297 lasta, Herbstman et al. todettiin, että napanuoraveriseerumin PBDE-pitoisuudet olivat yhteydessä alentuneisiin kokonaispitoisuuksiin ja vapaisiin T4-pitoisuuksiin . Kääntäen, Turyk et al. (2008) teki tutkimuksen 405 aikuiselle urheilukalan kuluttajalle ja havaitsi positiivisen suuntauksen vapaan T4: n ja PBDE: n seerumitasojen välillä . Tuoreemmassa tutkimuksessa havaittiin positiivinen yhteys PBDE: iden välillä raskaana olevien naisten seerumissa ja seerumin kokonaispitoisuudessa sekä vapaissa T4: ssä ja T3: ssa .

epidemiologisessa kirjallisuudessa on siis näennäisiä epäjohdonmukaisuuksia, ja joissakin tutkimuksissa on havaittu positiivisia yhteyksiä PBDE-yhdisteisiin ja kilpirauhashormoneihin ja toisissa negatiivisia yhteyksiä. Havaitsemme, että PBDE-pitoisuudet seerumissa ovat monissa kohorttitutkimuksissa eri pitoisuusjakauman vaihteluväleissä, joita esiintyy yhdysvaltalaisväestössä; jotkin niistä edustavat altistuksen vähäisyyttä ja toiset runsautta (valitut tutkimukset; Taulukko 3) . Lisäksi näyttää järkevältä ottaa huomioon se mahdollisuus, että aikuisilla ja sikiöillä on paljon eroja kilpirauhasen fysiologiassa, mikä voisi selittää ainakin osan näistä eroista. Kuitenkin, oletamme, että mahdollinen selitys eroja havainnot johtuu: 1) ei–monotoniset annosvasteet PBDEs: ille ja 2) Missä tutkimukset tehtiin annosvastealueella. Tutkimuksessamme käyttäen NHANES-dataa, joka edustaa koko väestön altistumista Yhdysvalloissa ja siksi teoriassa kattaa näiden muiden tutkimusten vaihteluvälit, havaitsimme myös, että vastekäyrän muoto on epälineaarinen ja viittaa siihen, että ei-monotoninen annos-vastekäyrä (Nmdrc) voi olla olemassa (esim.Q1 + Q2: lla on suurempi todennäköisyys nykyiseen kilpirauhasongelmaan verrattuna Q3: een; Q4: llä on myös suurempi todennäköisyys nykyiseen kilpirauhasongelmaan verrattuna Q3: een). Vandenberg ym. julkaisi seminaarin, jossa arvioitiin hormonitoimintaa häiritseviin kemikaaleihin sekä pieniannoksisiin ja ei-monotonisiin annosvasteisiin liittyvää kirjallisuutta, jolla on merkittäviä vaikutuksia nykyiseen lähestymistapaamme kansanterveyden suojelemisessa . Vandenberg ym. toteavat, että Nmdrc: t ovat, ”eivät poikkeus, mutta pitäisi odottaa ja ehkä jopa yleisiä”, ja että ei ole enää hyväksyttävää hylätä Nmdrc: tä mekanismin puutteen perusteella, koska on olemassa useita mahdollisia mekanismeja näiden ilmiöiden selittämiseksi . Näitä ovat muun muassa sytotoksisuus (myrkyllinen suurina pitoisuuksina ja biologisesti aktiivinen pieninä pitoisuuksina), solu – ja kudosspesifiset reseptorit ja rinnakkaistekijät, reseptoriherkkyys sekä reseptorien alasäätely ja desensitisaatio. Analyysissamme ensimmäisen ja viimeisen kvartiilin (Q1 + Q2 ja Q4) yksilöillä on suurempi kilpirauhasongelman todennäköisyys kuin Q3. Myös toisen, diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään keskittyneen pbdes-tutkimuksen tulokset viittasivat BDE 99: n nmdrc: hen . On mahdollista, että PBDE-yhdisteiden NMDRC: n olemassaolo voi selittää näennäisen epäjohdonmukaisuuden PBDE-yhdisteiden ja kilpirauhashormonien välistä suhdetta tarkastelevissa tutkimuksissa. Näissä tutkimuksissa seerumipitoisuudet ovat yleensä hyvin eri vaihteluväleissä kuin NHANES-potilaiden seerumipitoisuudet kokonaisuudessaan (Taulukko 3). Esimerkiksi keskeinen taipumus PBDE pitoisuudet Zota et al. kuuluvat Q4 NHANES, ja he huomasivat, että PBDEs liittyi alempi vapaa T4. Sen sijaan keskeinen taipumus PBDE pitoisuudet Abdelouahab et al. kuuluvat Q3 NHANES, ja he havaitsivat, että PBDEs liittyi päinvastainen vaikutus (korkeampi vapaa T4). Tämän hypoteesin perinpohjaiseen tutkimiseen tarvitaan lisää tutkimusta.

Taulukko 3 valikoidut tutkimukset, joissa raportoitiin seerumin BDE 47-pitoisuuksien (ng/g-lipidipitoisuus) ja kilpirauhashormonin ja nhanesin seerumipitoisuuksien välisestä yhteydestä

tutkimuksemme rajoituksena on tämän analyysin kyvyttömyys määrittää syy-yhteyttä, koska tiedot ovat poikkileikkauksellisia; näin ollen meillä ei ole temporaalisuutta tallennettuna aineistoon tietääksemme, onko altistuminen edeltänyt lopputulosta. Myös lipofiilisten yhdisteiden pitoisuuksien seerumianalyysin standardimenetelmänä on säätää pitoisuuksia seerumin lipidipitoisuuden perusteella ja ilmoittaa tulokset ”lipiditasoitettuina”. Tällä lähestymistavalla voi kuitenkin olla kriittinen rajoitus. Kilpirauhashormonit vaikuttavat rasva-aineenvaihduntaan useissa kohdissa-synteesissä, mobilisaatiossa ja hajoamisessa . Jos henkilöllä on kilpirauhasen sairaus, joka ei johdu PBDE-altistuksesta, ja tauti lisää rasva-aineenvaihduntaa, mikä johtaa alhaisempiin lipideihin verenkierrossa, PBD-yhdisteiden säätäminen tällä pienemmällä lipidipitoisuudella tuottaa suuremman lipidimääräisen PBDE-pitoisuuden, mikä luo positiivisen yhteyden kilpirauhassairauden ja PBDE-yhdisteiden välille. Siksi on mahdollista, että naisilla, jotka itse ilmoittavat nykyisen kilpirauhassairauden, on kohonnut seerumin lipiditasoihin suhteutettu PBDE-pitoisuus kilpirauhassairauden vuoksi. Lisäksi, vaikka seerumin pitoisuuksia ei säädetä lipidipitoisuuden osalta, pitoisuus seerumissa vaikuttaa edelleen veren lipidipitoisuus, joten yksinkertainen ratkaisu ei voi käyttää seerumin pitoisuuksia, jotka eivät ole lipidipitoisuuksia (suoritimme analyysin käyttäen märkäpainon pitoisuuksia ja löysimme samanlaisia tuloksia kuin käytettäessä lipidipitoisuuksien normalisoituja pitoisuuksia; Lisätiedosto 1: taulukko S1). Kun otetaan huomioon nämä seikat, on todennäköistä, että kilpirauhasen toimintahäiriön suhde PBDE: hen voisi olla käänteisen syy-yhteyden funktio, jossa PBDE-pitoisuudet ovat joko lipiditasoitettuja tai eivät, yksinkertaisesti kilpirauhasen toimintahäiriön ja muuttuneen rasva-aineenvaihdunnan tulos.

toinen tämän tutkimuksen mahdollinen rajoitus on nhanesin kyselylomakkeen epätarkkuus kilpirauhasongelmien suhteen. NHANES on Yhdysvaltain kansallisesti edustava terveystutkimus, joka laajuutensa vuoksi kattaa vain kilpirauhassairauden, johon liittyy kolme ei-erityistä kysymystä: 1) Onko lääkärisi koskaan kertonut sinulle, että sinulla on kilpirauhasongelma, 2) Onko sinulla edelleen kilpirauhasongelma ja 3) Onko sinulla kilpirauhassyöpä. Kuitenkin ”kilpirauhasongelma” ja ”kilpirauhassyöpä” käsittävät laajan valikoiman erityisiä sairauksia (esim.kilpirauhasen liikatoiminta, kilpirauhasen vajaatoiminta, kyhmyt, kilpirauhasen vajaatoiminta, struuma; papillaarinen kilpirauhassyöpä, follikulaarinen kilpirauhassyöpä, medullaarinen kilpirauhassyöpä), joista jokaisella on oma mahdollinen etiologiansa (esim. jodin puute, Gravesin tauti, Hashimoton tauti, säteily, ympäristökemikaalit). Vaikka NHANES-kysymyksissä ei ollut spesifisyyttä tulosmuuttujista, mikä todennäköisesti vääristäisi tuloksia kohti nollahavaintoa, havaitsimme silti vahvoja ja johdonmukaisia yhteyksiä PBDE: iden välillä seerumin ja kilpirauhasen ongelmissa. NHANESISSA analysoitavaksi käytettävissä olevat yhdisteet ovat myös samasta kaupallisesta tuotteesta, ja ne korreloivat ympäristö-ja ruumiinrasitusnäytteissä . Siksi emme voi sulkea pois sitä mahdollisuutta, että yksi kongeneeri ajaa havaittuja assosiaatioita, joita on havaittu useiden kongeneerien kohdalla.

kaiken kaikkiaan NHANES-ryhmässä raportoitujen tietojen analyysin tulokset antavat lisänäyttöä PBDE: n vaikutuksesta kilpirauhaseen. Havaitsimme myös voimakkaamman vaikutuksen postmenopausaalisilla naisilla. Lisätutkimukset ovat tarpeen näiden havaintojen vahvistamiseksi, varsinkin kun on saatavilla nhanesin seuraavan syklin tiedot PBDE-pitoisuuksista seerumissa.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.