(s. Mitcham, Surrey, Yhdistynyt kuningaskunta, 29. syyskuuta 1920; d.Glynn near Bodmin, Cornwall, Yhdistynyt kuningaskunta, 10. huhtikuuta 1992),

biokemia, kemiosmoottinen teoria, bioenergetiikka.

Mitchell pyrki kehittämään teoreettisia lähestymistapoja biokemiassa, huipentuen kemiosmoottisen teoriansa ehdottamiseen ja hyväksymiseen. Tämä teoria auttoi muokkaamaan bioenergetiikan alaa (tutkimusta siitä, miten energiaa saadaan, muunnetaan ja käytetään elävissä soluissa) yhdistämällä useita ilmeisen erilaisia aloja, ja joidenkin arvioiden mukaan se tuotti paradigman muutoksen tuomalla biokemiaan avaruudellisen suuntautumisen. Hän sai Nobelin kemianpalkinnon vuonna 1978. Vaikka hänen tutkimusohjelmansa laadittiin Cambridgen ja Edinburghin yliopistoissa, hänen teoriansa testaus ja tarkentaminen suoritettiin hänen yksityisessä, riippumattomassa tutkimuslaboratoriossaan, Glynn Research Institutessa. Täällä hän osallistui kaksoiskokeeseen tutkiakseen kemiosmoottisten ajatustensa mahdollisuuksia sekä nähdäkseen, voisiko maailmanluokan tiedettä tehdä niin pienessä, yksityisessä tutkimuslaitoksessa.

Origins and Early Education . Peter Mitchell oli liikenneministeriössä ansioituneen rakennusinsinöörin ja hallintovirkamiehen Christopher Mitchellin ja Kate (O.s. Taplin) Mitchellin toinen poika. Mitchellin suku oli kotoisin Dorsetista, Englannista, mutta polveutui 1600-luvun ranskalaisista Hugenottimaahanmuuttajista. Peter Mitchellin setä, Sir Godfrey Mitchell, rakensi Wimpy Constructionista yhden Euroopan suurimmista sopimusyrityksistä; Wimpy Stockin osakkeiden lahjoitukset antoivat Mitchellille huomattavan taloudellisen vapauden ja varoja Glynn Research Instituten perustamiseen ja ylläpitämiseen.

Mitchellin akateemiset saavutukset paikallisissa kielioppikouluissa ja hänen toisen asteen opintonsa Queen ’ s Collegessa Tauntonissa eivät olleet erityisen arvostettuja. Hän menestyi matematiikassa ja fysiikassa, mutta oli muuten välinpitämätön opiskelija, joka pärjäsi huonosti sellaisissa aineissa kuin historia ja maantiede, jotka näyttivät puuttuvan perusperiaatteista. At Queen ’ s hän havaitsi, että hän voisi järkeillä ensimmäisistä periaatteista päätellä omasta, mitä hän voisi muuten löytää oppikirjoja, joka teki fysiikan houkutteleva, vaikka ei kemia, koska se oli sitten opetettu. Tämä loi mallin, joka säilyi koko hänen elämänsä ajan, jossa hän luottavaisesti kehitti omaa käsitystään aiheesta päättelemällä sen sijaan, että olisi konsultoinut standarditekstejä tai asiantuntijoita. Hän epäonnistui scholarship entrance examination for Cambridge ja se oli vain väliintulon hänen rehtori, Christopher Wiseman, jotka tunnustettu Mitchell lahjakkuutta ja potentiaalia, että Mitchell otettiin Jesus College, Cambridge, syksyllä 1939.

koulutus ja työ Cambridgessa 1939-1955 . Mitchell päätti opiskella fysiikkaa, kemiaa, fysiologiaa ja biokemiaa Tripos I: lle (kaksi ensimmäistä vuotta) ja sen jälkeen biokemiaa Tripos II: lle (kolmas vuosi). Jälleen Mitchell suorituskyky ei ollut tähtien (toisen luokan merkkejä hänen tutkimukset), mutta hän kukoisti, biokemian osasto, sitten luultavasti paras maailmassa, kannustusta Frederick Gowland Hopkins, jotka koettu Mitchell n mahdollisuuksia tutkimukseen. Mitchell jäi jatko-opiskelijana tekemään sotaan liittyvää tutkimusta laitoksella James Daniellin valvonnassa.

Mitchelliä muokkasi älyllisesti Hopkinsin dynaamisen biokemian lähestymistapa, joka korosti entsyymikatalysoidun aineenvaihdunnan ymmärtämistä. Vaikka biokemistit pitivät solua ”entsyymipussina”, Mitchell huomautti, että tapa, jolla entsymologi Malcolm Dixon piirsi reaktioita, saattoi viitata entsyymien toiminnan suunnattomuuteen eikä suuntaamattomaan eli skalaariseen katalyyttiseen prosessiin. Työskentely Daniellin kanssa solukalvojen luonteesta ja kemikaalien liikkeistä niiden yli vahvisti Mitchellin esiin nousevaa ajatusta siitä, että kalvojen välisen liikenteen suunnallisuus eli vektorisuus oli jotenkin yhteydessä biokemiallisten prosessien suunnallisuuteen ja tilallis-ajalliseen organisointiin yleisemmin.

sodan jälkeen ja Daniellin lähdettyä King ’ s College Londoniin Mitchell työskenteli pääosin valvomattomana tutkiessaan thesis-tutkimustaan, selvittäen intuitioidensa vaikutuksia biokemiallisesta organisaatiosta. Hän esitti epäsovinnainen thesis vuonna 1948. Se alkoi filosofisella keskustelulla suuntaavista prosesseista ja staattisten ja dynaamisten elementtien roolista tällaisissa prosesseissa. Teoreettinen osa seurasi diffusion aineiden biologisissa järjestelmissä, jossa Mitchell esitetty matemaattinen muotoilu hänen vectorial ajatuksia. Bakteerin pinnan luonnetta käsittelevän jakson jälkeen oli viimeinen osio, jossa Mitchellin alustavat, mutta kiinteät, kokeelliset tulokset bakteerien aminohappojen otosta esiteltiin. Hänen tutkijansa, laitoksen Ernst Gale ja ulkopuolinen tutkijatohtori A. G. ”Sandy” Ogston, hylkäsivät opinnäytetyön olevan inchoate ja incoherent.

Mitchellin ystävyys läheisessä Molteno-instituutissa työskentelevän David Keilinin kanssa, joka järjesti Mitchellille väliaikaista tilaa laboratoriossaan, oli ratkaisevaa tämän auttamisessa takaiskun läpi. Keilin suuttui komitean toiminnasta ja rohkaisi Mitchelliä kirjoittamaan väitöskirjan uusiksi. Keilin oli Mitchellille eräänlainen tieteellinen ja henkilökohtainen isähahmo; Mitchellin Nobel-luento ”David Keilin’ s Respiratory Chain Concept and Its Chemiosmotic Consequences ” heijasti Mitchellin henkistä velkaa Keilinin vaikutukselle (Mitchell, 1979). Silloinen osastopäällikkö Albert Chibnall määräsi Galen valvomaan Mitchellin toista yritystä, johon liittyi penisilliinin vaikutusmekanismin tutkimusta. Mitchell toinen thesis oli tavanomaisempi ja hyväksyttiin 6 päivänä joulukuuta 1950.

vaikka kävi ilmi, että Mitchellin ehdottama penisilliinin vaikutusmekanismi oli virheellinen, tutkielma keskitti hänen ajattelunsa fosfaatin kulkeutumiseen bakteereihin ja siihen, miten tämä liittyi fosfaatin rooliin välittäjäaineenvaihdunnassa. Mitchell alkoi kehittää tutkimusohjelma tällaisia ilmiöitä, ja vaikka hän jatkoi ajattelu ehdoilla hänen ensimmäinen thesis hän ei totea tällaisia käsitteitä nimenomaisesti paitsi paperi esiteltiin Moskovassa vuonna 1956, kun hän oli lähtenyt Cambridge. Siellä hän selitti hänen ajatuksiaan, kuvattu ensimmäisessä thesis, directional ja intrasellular gradients (Mitchell, 1957a). Itse asiassa nämä ajatukset tarjosivat intuitiivisen metaforan nonequilibrium-termodynaamisille prosesseille, mikä auttoi Mitchelliä organisoimaan ajatteluaan suhteessa solurakenteeseen ja aineenvaihdunnan ”liekkiin”.

Mitchellin saatua tohtorintutkintonsa päätökseen osaston uusi johtaja Frank Young nimitti hänet viisivuotiseen tehtävään demonstraattoriksi. Mitchell työskenteli mikrobiologian ala-osastolla, jota nykyään johtaa Gale, mutta jonka perusti Marjorie Stephenson. Hän auttoi myös perustamaan Society for General Microbiology-yhdistyksen vuonna 1944 ja oli yksi ensimmäisistä kahdesta naisesta, jotka valittiin Royal Societyyn vuonna 1945. Kun hän vuonna 1948 seuran presidenttinä järjesti kokouksen 1949 bakteerien pinnalla, hän pyysi Mitchelliä, vaikka hän oli vielä jatko-opiskelija, pitämään suuren puheen, jossa hän tunnisti bakteerien osmoottisen esteen niiden sytoplasmakalvostolla. Lisäksi hän arveli, että kalvoproteiinit eivät olleet inerttejä ja rakenteettomia, vaan toimivat pallomaisina, tarkasti taitettuina entsyymeinä liikenteen helpottamisessa (Mitchell, 1949).

Stephenson ei ehtinyt toimia puheenjohtajana tässä kokouksessa, mutta ennen kuolemaansa hän puuttui jälleen Mitchellin uraan tavalla, jolla oli pysyvä vaikutus. Hän ehdotti, että Jennifer Moyle, joka oli tutkimusassistentti hänen laboratoriossaan, työskentelisi Mitchellin kanssa. Tämä alkoi valtava ja tuottelias yhteistyö, joka kesti, yksi lyhyt keskeytys, kunnes Moyle eläkkeelle vuonna 1983. Sekä Mitchell ja Moyle olivat sitä mieltä, että Stephenson oli todellista tietoa niiden ainutlaatuinen ja täydentäviä vahvuuksia, Mitchell kuin kekseliäs ja loistava teoreetikko ja Moyle kuin huolellinen ja erinomainen experimentalist. Yhdessä he harjoittivat linja tutkimuksen bakteerien liikenteen tietoon Mitchellin yhä tarkempi ja artikuloitu teoreettisia spekulaatioita ja testattu Moyle ’ s huolellinen kokeiluja.

Mitchell ja Moyle vakuuttivat hyvin laadituissa julkaisuissa fosfaatin kuljetuksesta bakteereissa, että aineenvaihdunta (johon liittyy kemiallista työtä) ja kuljetus (johon liittyy osmoottista työtä) olivat vain kaksi osatekijää taustalla olevasta yhtenäisestä prosessista. Yhteenveto tästä työstä Mitchell kirjoitti, että ”monimutkaisissa biokemiallisissa järjestelmissä ,kuten niissä, jotka suorittavat oksidatiivista fosforylaatiota … osmoottiset ja entsymiset ominaisuudet näyttävät olevan yhtä tärkeitä ja voivat olla käytännössä synonyymejä” (Mitchell, 1954, s. 254). Tämä oli Mitchellin ensimmäinen maininta oksidatiivisen fosforylaation ja osmoottisen (kuljetuksen) tyyppisen prosessin mahdollisesta yhteydestä. Oksidatiivinen fosforylaatio on bakteereissa ja mitokondrioissa tapahtuva prosessi, jossa ravintoaineista johdetut elektronit johdetaan monimutkaisen kalvoon sitoutuneiden proteiinien joukon eli hengitystieketjun läpi happimolekyylille, jossa samanaikaisesti syntyy ATP: tä (Adenosiinitrifosfaatti). ATP voi sitten antaa energiaa ajaa muita prosesseja solussa. Juuri kuvattua soluhengitysprosessia ei tule sekoittaa eliöiden hengitykseen. Soluhengityksen vuoksi kaikki aerobiset organismit tarvitsevat happea.

Mitchell ei tullut hyvin toimeen Youngin kanssa, eikä hänen sopimustaan Cambridgessa uusittu vuonna 1955. Michael Swann, joka tunsi Mitchellin Swannin Cambridgen ajoilta, tarjosi kuitenkin Mitchellille paikkaa uuden kemiallisen biologian yksikön johtajana Edinburghin yliopiston eläintieteen laitoksella; Mitchell suostui sillä ehdolla, että Moyle palkattaisiin hänen tutkimusapulaisekseen.

tutkimus Edinburghissa 1955-1963 . Mitchell aika Edinburgh oli ehkä hänen luovin. Sen aikana hän toi tutkimusohjelmansa, joka perustui kokonaisvaltaiseen teoreettiseen lähestymistapaan eläviin järjestelmiin, toteutumaan ja kehitti yksityiskohtaisen teorian vektorisesta aineenvaihdunnasta, joka yhdistää liikenteen ja aineenvaihdunnan, ja sovelsi sitä erityisesti oksidatiivisen fosforylaation mekanismin ongelmaan. Tässä uudessa ympäristössä, jossa hän itsenäisesti suunnattu hänen oma subdepartment, Mitchell theorized kanssa enemmän varmuutta, apunaan ammattitaitoista kokeellista työtä Moyle.

Mitchell ja Moyle osoittivat bakteerien hengitystieketjun sijaitsevan sytoplasmakalvostossa ja päättelivät, että sillä saattaa olla suora rooli ionin kuljetuksessa. Mitchell kehitti vuonna 1957 julkaisemassaan tutkielmassa ”a General Theory of Membrane Transport from Studies of bacteries” käsitteen ”ligand conduction” kuljetusmekanismina. Hän väitti, että” entsyymit ovat bakteerien solukalvon-kuljetuksen johtimia—että metabolinen energia muuttuu yleensä osmoottiseksi työksi muodostamalla ja avaamalla kovalenttisia yhteyksiä kalvossa olevien translokaattoreiden ja kuljetettujen molekyylien välillä täsmälleen samoin kuin entsyymin katalysoimissa ryhmänsiirtoreaktioissa ” (s. 136). Mitchell ja Moyle esittivät vuonna 1958 tutkielmassaan ” Group-Translocation: Entsyymin katalysoiman Ryhmänsiirron seurauksena ”esitettiin yleistys, jonka mukaan entsyymit” kuljettavat ” substraatteja vektorisesti aktiivisten kohtiensa kautta, mutta että tämän seuraus on havaittavissa vain silloin, kun entsyymit on kytketty kalvon läpi. Vuoden 1959 tutkielmassaan ”Coupling of Metabolism and Transport by Enzymic Translocation of Substrates through Membrans” he ehdottivat, että tällainen mekanismi yhdistäisi aineenvaihdunnan ja kuljetuksen. Tämä käsite on edelleen artikuloitu Mitchell ’ s 1959 Biochemical Society symposium paperi ”Structure and Function in Micro-organisms”, jossa hän esitteli termi kemiosmoottinen jossa osmoottinen linkki yhdisteiden tai ionien kuljetetaan yhdeltä puolelta biologisen kalvon toiseen liittyy kemiallisesti sidoksissa ryhmä, tai ligandia, suoritetaan läpi kalvo entsyymi (s. 91). Hän laajensi tämän käsityksen kemiosmoottisista sidoksista soluihin yleisemmin, mukaan lukien monimutkaisempien eukaryoottisten solujen mitokondriokalvot.

elokuussa 1960 Mitchell teki yhteenvedon edellisen viiden vuoden työstä, kun hän piti Prahan Symposiumissa Membraanikuljetusta ja metaboliaa käsittelevän alkuluennon ”biologiset Kuljetusilmiöt ja entsyymijärjestelmien avaruudelliset Anisotrooppiset ominaisuudet, jotka aiheuttavat Vektorikomponentin metaboliaan”. Tässä luennossa hän artikuloi yleisellä tasolla kemiosmoottisiin periaatteisiin perustuvan teoriansa.

kuusi viikkoa myöhemmin Tukholmassa pidetyssä symposiumissa ”specific Membrane Transport and its Adaptation” jatko-opiskelijansa B. P. Stephenin raportin lopussa Mitchell spekuloi, että glukoosi-6-fosfaattifosfataasientsyymiä, jonka he olivat osoittaneet sijaitsevan bakteerien sytoplasmakalvostossa, voitaisiin pitää esimerkkinä kemiosmoottisesta kytkennästä. Hän ehdotti, että reaktio voitaisiin kääntää hydrolysoinnin sijaan glukoosifosfaatin syntetisoimiseksi, jos kalvon poikki olisi protonigradientti. Mitchell spekuloi edelleen, että vastaavia näkökohtia voitaisiin soveltaa ATP: n synteesiin fotosynteettisessä ja oksidatiivisessa fosforylaatiossa.

Mitchellin soveltamassa teoreettisessa lähestymistavassa oksidatiivisen fosforylaation mekanismin ongelmaan oli useita keskeisiä piirteitä, jotka on esitetty helmikuun puolivälissä 1961 toimitetussa tiivistelmässä: (1) kalvossa tapahtuvat hengitystieketjureaktiot vapauttivat protoneja vektorisesti kalvon toiselle puolelle ja hydroksyyli-ioneja toiselle puolelle, jolloin protonipitoisuus eri puolilla kalvoa oli erilainen (pH-gradientti); (2) tällainen Trans-kalvon pH-gradientti voi syntyä vain, jos kalvo on läpäisemätön protoneille; (3) ATP voidaan tehdä kääntämällä ATPaasi (ATP-syntaasi) – reaktio, jos on olemassa mekanismi, joka käyttää pH-gradientin energiaa ATP: n synteesin ajamiseen. Tällainen ATPaasin kumoaminen tarkoittaa sitä, että sen sijaan, että ATP reagoisi veden kanssa ja vapauttaisi energiaa Atpaasientsyymillä, ADP: stä ja fosfaatista poistetaan vettä, jolloin ATP: stä muodostuu energiaa protonigradientin avulla, jolloin entsyymistä tulee ”ATP-syntaasi.”Vuonna 1966 Mitchell esitti erityisen mekanismin, jolla protonit kuljetettiin kalvojen läpi. Prosessissa, jota hän kutsui ligandijohtumiseksi, kuljetettu protoni liittyi elektroniin vetyatomissa, joka oli sitoutunut

toiseen atomiin. Tätä sidottua protonia kutsuttiin ligandiksi. Kun ligandoidun protonin sisältänyt molekyyli siirtyi kalvon toiselta puolelta toiselle puolelle, seurauksena oli protonin kuljettaminen kalvon yli ja sen vapauttaminen irtoliuottimeen toiselta puolelta (Mitchell, 1966). Mitchell ehdotti myös protonin suoraa roolia ATP-syntaasin aktiivisessa kohdassa.

useat kirjoittajat, kuten Robert Davies, Heinrich Lundegårdh ja Sir Rutherford Robertson, olivat jo ehdottaneet tällaisen protonitranslokaation mahdollisuutta hengitystieketjussa; oli kuitenkin vielä osoitettava, että tällaista protonitranslokaatiota esiintyi bakteereissa, mitokondrioissa ja kloroplasteissa. Proton läpäisemättömyys kalvot oli uusi ehdotus ja useimmat biokemistit tuolloin piti sitä epätodennäköisenä. Mekanismi, jolla Mitchell luuli protonien voivan tehdä ATP: tä kääntämällä ATP: n, oli uusi. Davies oli aiemmin spekuloinut, että pH-gradientti voisi jotenkin katalysoida ATP-synteesiä. Kukaan ei kuitenkaan ollut osoittanut, että protonit voisivat todella ajaa ATP: n synteesiä.

syksyn 1960 aikana Mitchell suoritti alustavia kokeita, jotka osoittivat, että bakteerikalvot olivat todellakin protonikestäviä, ja vuonna 1961 hän laajensi työn mitokondrioihin. Tammikuussa 1961 Robert J. P. Williams Oxfordin yliopistosta (”Possible Functions of Chains of Catalysts”) ilmestyi new Journal of Theoretical Biology-lehden ykkösnumerossa, jossa Williams ehdotti intramembrane anhydrous protonigradientteja hengitystieketjun ja ATP-synteesin väliseksi yhteiseksi välituotteeksi. Ennen hänen ”Coupling of Phosphorylation to Electron and Hydrogen Transfer by a Chemi-osmotic Type of Mechanism” paper to Nature (julkaistu heinäkuussa 1961), Mitchell avasi kirjeenvaihto Williams 24 päivänä helmikuuta 1961, osittain nähdä, miten samanlaisia niiden mekanismit olivat. Tämä johti väärinkäsityksiin ja kiistoihin, jotka jatkuivat Mitchellin kuoleman jälkeen (katso Williams, 1993; myös Prebble and Weber, 2003, sekä Weber and Prebble, 2006). Mitchellin tyytyväiseksi, joskaan ei Williamsin, Mitchell päätteli mekanismien olevan erillisiä ja jatkoi ehdotuksensa julkaisemista mainitsematta Williamsin paperia tai kirjeenvaihtoa.

pian tämän jälkeen Mitchellin sairastuminen haavaumien vuoksi sai hänet jäämään virkavapaalle ja lopulta eroamaan Edinburghista. Hän osti kiinteistön, jossa on kaunis, mutta hylätty Regency house, Glynn, lähellä Bodmin Cornwallissa ja vuonna 1962 alkoi peruskorjaus sen, toimii master of works, restauroida rakennuksen ja remontin palvelemaan sekä tutkimuslaboratorio ja perheen asuinpaikka. Moyle tuli mukaan työhön ja auttamaan Glynn Research Ltd: n virallisen organisaation perustamisessa. Syksyllä 1964 glynnissä aloitettiin tutkimukset.

tutkimus Glynnissä 1964-1997 . Mitchell teki päätöksen jatkaa linjaa kokeellista työtä kalvo läpäisemättömyys, että hän oli alkanut Edinburghissa. Moylen kanssa hän suunnitteli kokeita, joilla ei ainoastaan testattaisi, poistaisiko mitokondrioiden hengitystieketju protoneja, vaan myös kvantifioitaisiin, kuinka monta protonia translokoitui per elektroni siirtyen ketjun päässä olevaan happimolekyyliin. Koska Mitchellin ehdotus ei ollut herättänyt paljon vakavaa huomiota kentällä, oli järkevää, että Mitchellin pieni tutkimusryhmä keskittyi hänen lähestymistapansa kokeelliseen testaamiseen. Onneksi Mitchell ehdotus oli taipuisa empiirinen tarkastelu, 1960-luvulla suhteellisen yksinkertaisia laitteita.

ryhmän pienestä koosta, kokeiden yksinkertaisuudesta ja eleganssista sekä teorian ja kokeen läheisestä yhteydestä tuli kaikki tieteen Glynnin tyylin tunnusmerkkejä. Koska vallitseva paradigma oksidatiivisen fosforylaation alalla oli E. C. ”Bill” Slaterin vuonna 1953 ehdottama kemiallinen teoria (joka perustui odotukseen, että pitäisi olla kemiallisia välituotteita, jotka ovat samankaltaisia kuin aineenvaihdunnassa), Mitchell tajusi, että hänen oli vakuutettava kollegansa suhtautumaan ilmiöön radikaalisti eri tavalla. Niinpä alan siirtämisestä, työskenneltäessä pienestä ja riippumattomasta tutkimuslaitoksesta, tuli Glynn-ohjelman toinen osa-alue.

Mitchell tajusi, että teoretisointi ja kokeilut Glynnissä tarvitsisivat liittolaisia perinteisemmistä tutkimuslaboratorioista, mitä Mitchell pyrki tekemään aktiivisella kirjeenvaihdolla, toistuvilla esityksillä kansainvälisissä kokouksissa ja tuomalla tiedemiehiä neuvotteluihin ja pidennetyille vierailuille hänen kauniilla paikalla sijaitsevaan instituuttiinsa. Glynnin vieraskirja kuuluukin bioenergetiikan kehittyvän alan kuka kukin on.

yksi ensimmäisistä Glynnin vierailijoista oli André Jagendorf, joka oli tuolloin McCollum-Pratt-instituutissa Baltimoressa, Marylandissa. Jagendorf oli saanut tietoja, joiden mukaan kloroplastit valaistuksen yhteydessä translokoivat protoneja, mikä sopi Mitchellin ennustukseen, ja hän halusi ymmärtää teoreettisia argumentteja. Vuotta myöhemmin Jagendorf osoitti, että pimeässä olevat kloroplastit syntetisoivat ATP: tä, kun niille tehtiin keinotekoinen pH-gradientti, jonka Mitchell oli ennustanut tarvittavan. Lisänäyttöä kemiosmoottisen lähestymistavan tueksi saivat Brian Chappell ja Anthony Crofts Bristolin yliopistossa tutkiessaan ionikuljetuksia mitokondrioissa. Vuoteen 1968 mennessä Mitchellillä oli todistusaineistoa ehdotuksensa kaikista kolmesta ”pilarista”. Nämä tulokset merkitsivät sitä, että kemiosmoottista hypoteesia ei voitu enää sivuuttaa ja puhkesi kiistojen myrsky, joka jatkui useita vuosia. Samaan aikaan Mitchell teki tarkistuksia teoreettiseen malliinsa oksidatiivisesta fosforylaatiosta, joka on esitetty Glynn Research Instituten julkaisemissa kahdessa osassa (Mitchell, 1966, 1968).

Mitchellin ohjelmaa Glynnissä voidaan pitää onnistuneena, ja vuoteen 1973 mennessä useimmat bioenergeetikot tunnustivat, että protonigradientti on energiaa säästävä linkki hengitysketjun hapetus-pelkistysreaktioiden ja ATP-synteesin välillä. Mitchellin erityismekanismeja ei kuitenkaan hyväksytty kovin laajasti. Paul Boyer Kalifornian yliopistosta Los Angelesista oli ehdottanut aivan toisenlaista vaihtoehtoista mekanismia ATP: n synteesille ATPaasin avulla. Sen sijaan Mitchellin 1970-luvulla kehittämä Atpaasimekanismi, joka perustui hänen ajatuksiinsa ligandien johtumisesta, sisälsi protonien suoran käytön aktiivisessa kohdassa. Samoin Mitchell käytti mallinsa uudelleenmuotoilussa vuonna 1966 ligandijohtumista selittääkseen havaitsemansa protonin ja elektronin suhteet. Monet kentällä kuitenkin epäilivät sekä Mitchellin kertomia suhdelukuja että hänen mekanistista selitystään.

vuodesta 1974 alkaen Al Lehninger Johns Hopkinsin yliopistosta ja Mårten Wickström Helsingin yliopistosta esittivät tuloksia, joiden suhdeluvut olivat suuremmat kuin Mitchellin ja Moylen havaitsemat

. Tämä johti toiseen, toistakymmentä vuotta kestäneeseen kiistaan. Vaakalaudalla olivat paitsi kokeelliset tulokset myös Mitchellin ligandien johtumismekanismit. Kohun keskellä Mitchell sai Nobelin kemianpalkinnon vuonna 1978 kemiosmoottisesta teoriastaan biologisen energian siirrosta, vaikka mekanistiset yksityiskohdat olivat vielä kiistanalaisia.

lopulta vuoteen 1985 mennessä Mitchell joutui myöntämään, että korkeammat suhdeluvut olivat oikeita, mutta hän pyrki silti selittämään ne kehittämällä ligandien johtumista koskevaa perusteoriaansa edelleen. Hän myös väitti edelleen hänen suoria, vektorisia selityksiä suurempi määrä protoneja (3-4) tarvitaan syntetisoida ATP kuin hänen teoriansa oli alun perin ennustanut (2 protonia ATP). Itse lähes hänen kuolinpäiväänsä Mitchell oli hiomassa hänen ATPase mekanismi. Sen lisäksi, että hän oli aina luottanut älyllisiin kykyihinsä, hän katsoi, että hänen peruslähestymistapansa oli todistettu oikeaksi hänen ratkaisullaan oksidatiivisen fosforylaation perusmekanismista.

vuonna 1975 hän onnistui muokkaamaan teoriaansa niin, että se selittää protonin ja elektronin välisen suhteen yhdelle hengitysketjun osalle, NADH: ta hapettaneen alkuperäisen proteiinikompleksin ja lopullisen proteiinikompleksin, sytokromioksidaasin, joka siirsi elektroneja hapelle veden valmistamiseksi. Hän teki tämän olettamalla, että ligandin johtumisen voisi tehdä liikkuva kalvoliukoinen molekyyli eli koentsyymi Q, joka kuljettaisi ylimääräiset protonit kalvon yli. Tämä oli poikkeuksellinen taidonnäyte mielikuvitusta menee paljon pidemmälle kokeellista tietoa saatavilla tuolloin. Q-sykli, kuten Mitchell sitä kutsui, on periaatteessa hyväksytty tänään. Mitchellin yritykset toistaa Q-syklin feat atpaasilla ja sytokromioksidaasilla eivät onnistuneet. Kertyneet kokeelliset tulokset tukevat ylivoimaisesti Boyerin konformaatiokytkentämekanismia Atpaasille ja Boyer palkittiin Nobelin kemianpalkinnolla vuonna 1997. Se, mikä esitetään oppikirjoissa nykyään oksidatiivisen fosforylaation mekanismina, luonnehditaan parhaiten Mitchell-Boyerin mekanismiksi.

1970-luvun puolivälistä lähtien Glynnin rahoitus Wimpyn osakkeista ei riittänyt täysin ylläpitämään Glynnin tutkimuslaitoksen toimintaa. Moyle jäi eläkkeelle vuonna 1983 ja vuonna 1985 Mitchell jäi eläkkeelle tutkimusjohtajana, vaikka hän edelleen johti instituuttia; Tutkimuksen johtajaksi tuli Cambridgesta kotoisin oleva bioenergeetikko Peter Rich. Rich hankki ulkopuolista rahoitusta tukeakseen instrumenttipainotteisempaa tutkimusta, jota vaadittiin alan kypsyessä. Teoreettisen työnsä jatkamisen lisäksi Mitchell pyrki saamaan rahoitusta Glynnin säilyttämiseksi instituutiona. Tässä pyrkimyksessä hänen menestyksensä jäi vähäiseksi, ja hänen kuoltuaan vuonna 1992 Glynnin itsensä tukeminen kävi entistäkin vaikeammaksi huolimatta sen maineikkaasta menestyksestä. Lopulta vuonna 1996 Rich siirsi tutkimustoiminnan University College Londoniin nimellä Glynn Laboratory of Bioenergetics. Näin se, mikä oli aloitettu yrityksenä tehdä suuria tutkimuksia yliopiston tai valtion laboratorioiden ulkopuolella, päätyi takaisin yliopistojärjestelmään.

bibliografia

Peter Mitchellin julkaisujen kattava bibliografia löytyy Slaterista vuodelta 1994. Cambridgen yliopiston kirjastossa on laaja arkisto Mitchellin julkaisemattomista papereista.

Mitchellin teokset

” The Osmotic Barrier in bacteries.”Teoksessa the Nature of the Bacterial Surface, toimittajina A. A. Miles ja N. W. Pirie. Oxford: Blackwell Scientific, 1949. ”Fosfaatin kuljetus Osmoottisena esteenä.”Symposia of the Society for Experimental Biology 8 (1954): 254-261.

” a General Theory of Membrane Transport from Studies of bacteries.”Nature 180 (1957a): 134-136.

” elämän synty ja luonnollisten kalvojen muodostuminen ja järjestäytyminen.”In International Symposium on the Origin of Life on the Earth, toim. A. Oparin et al. Moskova: Neuvostoliiton tiedeakatemian talo, 1957 B.

Jennifer Moylen kanssa. ”Group-Translocation: a Consequence of Enzyme-Catalysed Group-Transfer.”Nature 182 (1958): 372-373.

Jennifer Moylen Kanssa. ”Metabolian ja kuljetuksen kytkeminen substraattien entsymaattisella Translokaatiolla kalvojen läpi. ”Proceedings of the Royal Physical Society of Edinburgh 28 (1959): 19-27.

” rakenne ja toiminta mikro-organismeissa.”In the Structure and Function of Subcellular Components, toimittanut Eric Mitchell Crook. Biochemical Society Symposium 16. Cambridge, Iso-Britannia: Cambridge University Press, 1959.

” Approaches to the Analysis of Specific Membrane Transport.”In Biological Structure and Function, vol. 2, toimittaneet T. W. Goodwin ja O. Lindberg. Lontoo: Academic Press, 1961. Tukholman symposiumin paperi esitettiin syyskuussa 1960.

” Chemiosmotic Coupling in Oxidative and Photosynthetic Phosphorylation.”Biochemical Journal 79 (1961): 23P–24p. Abstrakti toimitti helmikuun puolivälissä ennen esitystään biokemian seuran kokouksessa ja se julkaistiin heinäkuussa 1961.

” Couplement of Phosphorylation to Electron and Hydrogen Transfer by a Chemi-osmoottinen Type of Mechanism.”Nature 191 (1961): 144-148.

” biologiset Kuljetusilmiöt ja metabolian Vektorikomponentin aiheuttavien entsyymijärjestelmien avaruudelliset Anisotrooppiset ominaisuudet.”Teoksessa Membrane Transport and Metabolism, toimittajina Arnost Kleinzeller ja A. Kotyk. Praha: Tšekkoslovakian tiedeakatemia, 1962. Mitchell luki paperin elokuussa 1960 Prahan Symposiumissa.

” Chemiosmotic Coupling in Oxidative and Photosynthetic Phosphorylation.”Biological Reviews 41 (1966): 445-502. Lyhyempi versio Kemiosmoottisesta liitoksesta Oksidatiivisessa ja Fotosynteettisessä Fosforylaatiossa. Bodmin, Iso-Britannia: Glynn Research Ltd., 1966.

Kemiosmoottinen kytkentä ja Energiamuunto. Bodmin, Iso-Britannia: Glynn Research Ltd., 1968.

” a Chemiosmotic Molecular Mechanism for Proton-Translocating Adenosiinitrifosfatases.”FEBS Letters 43 (1974): 189-194. Esitys Mitchellin Atpaasimekanismista, jossa protonit ovat mukana.

” The Protonmotive Q Cycle: A General Formulation.”FEBS Letters 59 (1975): 137-139. Varhainen versio Q-syklistä.

” David Keilinin Respiratory Chain Concept and Its Chemiosmotic Consequences.”Les Prix Nobel en 1978. Tukholma: Nobel-Säätiö, 1979. Saatavilla myös http://nobelprize.org/. Mitchellin Nobel – luento, jossa hän kertoo kemiosmoottisen teorian kehityksestä ja käy läpi sen tuolloista tilaa.

Roy Mitchellin, John A. Moodyn, Ian C. West, et al. ”Kemiosmoottinen kytkentä Sytokromioksidaasissa: mahdolliset Protonmotoriset O-silmukka-ja O-Syklimekanismit.”FEBS Letters 188 (1985): 1-7. Tässä asiakirjassa Mitchell myöntää, että suhde protonien ejected elektronit on nonzero, mutta ehdottaa, miten hänen perusoikeuksien ligand johtuminen mekanismi voisi selittää tuloksia.

” Foundations of Vectorial Metabolism and Osmochemistry.”Bioscience Reports 11 (1991): 297-346.

muut lähteet

Orgel, Leslie E. ” Are You Serious Dr. Mitchell?”Luonto 402 (1999): 17. Tässä artikkelissa yritetään arvioida Mitchellin panoksen historiallista merkitystä tieteelle. Orgel vertaa Mitchellin omaperäisyyttä ja vaikutusta Kopernikuksen ja Darwinin vastaaviin.

Prebble, John N. ”The Philosophical Origins of Mitchell’ s

Chemiosmotic Concepts.”Journal of the History of Biology 34 (2001): 433-460.

_____, ja Bruce H. Weber. Wandering in the Gardens of the Mind: Peter Mitchell and The Making of Glynn. New York: Oxford University Press, 2003. Tämä on tällä hetkellä Mitchellin ainoa täyspitkä elämäkerta sekä hänen Glynn Research Institutensa selvitys.

Saier, Milton. ”Peter Mitchell ja hänen Kemiosmoottiset teoriansa.”ASN News 63 (1997): 13-21. Tässä artikkelissa arvioidaan myös Mitchellin panosta tieteeseen.

Slater, Edward C. ” Peter Dennis Mitchell, 29. Syyskuuta 1920 – 10. Huhtikuuta 1992.”Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society 40 (1994): 282-305.

Weber, Bruce H. ” Glynn and the Conceptual Development of the Chemiosmotic Theory: A Retrospective and Prospective View.”Bioscience Reports 11 (1991): 577-647.

_____, ja John N. Prebble. ”An Issue of Originality and Priority: the Correspondence and Theories of Oxidative Phosphorylation of Peter Mitchell and Robert J. P. Williams, 1961-1980.”Journal of the History of Biology 39 (2006): 125-163.

Williams, Robert J. P. ” potential Functions of Chains of Catalysts.”Journal of Theoretical Biology 1 (tammikuu 1961): 1-17. Elokuuta 1960.

_____. ”Protonivetoisen ATP: n muodostumisen historia.”Bioscience Reports 13 (1993): 191-212.

_____. ”Bioenergetiikka ja Peter Mitchell.”Trends in Biochemical Sciences 27 (2002): 393-394.

Bruce Weber

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.