Pacientes

Tabla 1.Cuadro 1. Características Demográficas y Clínicas de los pacientes al inicio del estudio.

Un total de 7180 pacientes se sometieron a aleatorización; 6390 pacientes (89,0%) completaron 12 meses del ensayo y 6026 (83,9%) completaron 24 meses (Fig. S2 en el Apéndice complementario). Las razones para interrumpir el tratamiento fueron similares en los dos grupos de ensayo. Las características demográficas y clínicas de los pacientes al inicio del estudio estaban equilibradas en los dos grupos (Tabla 1). La edad media de los pacientes fue de 70,9 años. Las puntuaciones medias de densidad mineral ósea T fueron -2,72 en la columna lumbar, -2,47 en la cadera total y -2,75 en el cuello femoral. Un total de 1.317 pacientes (18,3%) tenían una fractura vertebral prevalente (la mayoría de gravedad leve) y 1.560 (21,7%) tenían una fractura no vertebral previa. Las regiones geográficas con mayor inscripción fueron América latina (3084 pacientes) y Europa Central y Oriental (2093 pacientes).

Eficacia de fractura a 12 Meses

Figura 2.Figura 2. Incidencia de Nuevas Fracturas Vertebrales, Clínicas y No Vertebrales.

Los criterios de valoración coprimarios fueron la incidencia acumulada de nuevas fracturas vertebrales a los 12 meses y a los 24 meses (Panel A). El cociente de riesgos se evaluó entre los pacientes del grupo de romosozumab en comparación con los del grupo de placebo a los 12 meses (final del periodo doble ciego) y a los 24 meses (momento en el que los pacientes de ambos grupos habían recibido denosumab en fase abierta durante 12 meses). Se incluyen aquí los datos de pacientes sometidos a aleatorización y a los que se les realizó una radiografía inicial y al menos una radiografía obtenida después de la visita inicial. Se muestran las curvas de Kaplan–Meier de la primera fractura clínica (Panel B) y de la primera fractura no vertebral (Panel C) del análisis del tiempo hasta el evento, incluido el periodo doble ciego de 12 meses y el periodo abierto con denosumab de 12 a 24 meses. Las inserciones muestran los mismos datos en un eje y ampliado. Los datos de los pacientes que se retiraron del ensayo o que llegaron al final del período de notificación sin tener una fractura fueron censurados en la última observación. Los valores de P corresponden a los resultados a los 12 y 24 meses y se basan en un modelo de riesgos proporcionales de Cox con ajuste por edad y fractura vertebral prevalente, ajustado para comparaciones múltiples.

El romosozumab se asoció con un riesgo de nueva fractura vertebral que fue un 73% menor que el riesgo con placebo a los 12 meses (incidencia, 0,5% en el grupo de romosozumab vs. 1,8% en el grupo de placebo; cociente de riesgos, 0,27; intervalo de confianza del 95%, 0,16 a 0,47; P< 0,001) (Figura 2A y Tabla S2 en el Apéndice Suplementario). A los 6 meses, se habían producido nuevas fracturas vertebrales en 14 pacientes en el grupo de romosozumab y en 26 en el grupo de placebo. Entre 6 y 12 meses, se produjeron fracturas en 2 pacientes adicionales en el grupo de romosozumab, en comparación con 33 pacientes adicionales en el grupo de placebo. El romosozumab también se asoció con un riesgo de fractura clínica que fue un 36% menor que el riesgo con placebo a los 12 meses; se produjeron fracturas en 58 de 3.589 pacientes (1,6%) en el grupo de romosozumab vs. 90 de 3.591 (2,5%) en el grupo placebo (hazard ratio, 0,64; IC del 95%, 0,46 a 0,89; P=0,008) (Figura 2B y Tabla S2 en el Apéndice suplementario).

Las fracturas no vertebrales constituyeron la mayoría (>85%) de las fracturas clínicas. Se produjeron fracturas no vertebrales en 56 pacientes (1,6%) en el grupo de romosozumab y en 75 (2,1%) en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,75; IC del 95%, 0,53 a 1,05; P=0,10) (Figura 2C y Tabla S2 en el Apéndice Suplementario). Debido a la falta de significación estadística para el punto final no vertebral y la secuencia de pruebas preespecificada, todos los demás análisis del punto final de fractura a 12 meses se consideraron exploratorios (Tabla S2 en el Apéndice suplementario).

El efecto del tratamiento en subgrupos preespecificados fue consistente con respecto a nuevas fracturas vertebrales, clínicas y no vertebrales (datos no mostrados), excepto con respecto a fracturas clínicas y no vertebrales en regiones geográficas, para las que se observaron interacciones significativas entre el tratamiento y la región (P=0,03 y P=0,04, respectivamente). Estos hallazgos se evaluaron en un análisis post hoc que mostró que la incidencia de fractura no vertebral en la región de América Latina fue del 1,5% (24 de 1.550 pacientes) en el grupo de romosozumab frente al 1,2% (19 de 1.534) en el grupo de placebo (cociente de riesgos instantáneos, 1,25; IC del 95%, 0,68 a 2,27). Por el contrario, entre los pacientes fuera de la región de América Latina, la incidencia fue de 1,6% (32 de 2039) en el grupo de romosozumab versus 2,7% (56 de 2057) en el grupo de placebo, lo que representa un riesgo 42% menor en el grupo de romosozumab (cociente de riesgos instantáneos, 0,58; IC del 95%, 0,37 a 0,89; P=0.04 para la interacción tratamiento-por-región). El riesgo basal correspondiente a 10 años de fractura osteoporótica mayor, evaluado por la Herramienta de Evaluación del Riesgo de Fractura (FRAX; desarrollada por la Organización Mundial de la Salud ), fue del 8,7% en América Latina y del 17,0% en el resto del mundo.

Eficacia de fractura a 24 meses

Todos los pacientes hicieron la transición a denosumab en el segundo año. La incidencia acumulada de fracturas vertebrales nuevas a los 24 meses fue menor en el grupo que había recibido romosozumab originalmente (21 de 3325 pacientes ) que en el grupo que había recibido placebo originalmente (84 de 3327 ), con un riesgo un 75% menor en el grupo de romosozumab (cociente de riesgo, 0,25; IC del 95%, 0,16 a 0,40; P<0,001) (Figura 2A). En el segundo año, 5 pacientes en el grupo que originalmente había recibido romosozumab y 25 en el grupo que originalmente había recibido placebo tuvieron una nueva fractura vertebral.

No hubo diferencia significativa en el riesgo de fractura no vertebral a los 24 meses (96 de 3589 pacientes en el grupo de romosozumab y 129 de 3591 en el grupo de placebo; cociente de riesgos instantáneos, 0,75; IC del 95%, 0,57 a 0,97; p nominal = 0,03; P ajustado=0,06). Debido a la secuencia de pruebas preespecificada, se consideró exploratoria la comparación de tratamientos para otros puntos terminales de fractura a los 24 meses. No hubo diferencia significativa en el riesgo de fractura clínica entre el grupo que originalmente había recibido romosozumab y el grupo que originalmente había recibido placebo (99 pacientes y 147 pacientes, respectivamente; cociente de riesgos instantáneos, 0,67; IC del 95%, 0,52 a 0,87; P nominal=0,002; P ajustada=0,10) (Figura 2B). Los detalles figuran en el cuadro S2 del Apéndice complementario.

Densidad Ósea y Marcadores de Recambio Óseo

Figura 3.Figura 3. Cambio Porcentual desde el Valor Basal en la Densidad Mineral Ósea y los Niveles de Marcadores de Recambio Óseo.

Se muestran los cambios porcentuales medios mínimos en la densidad mineral ósea en la columna lumbar (Panel A), la cadera total (Panel B) y el cuello femoral (Panel C) de los 128 pacientes incluidos en el subestudio de densidad mineral ósea que tenían una medición basal y al menos una medición obtenida después de la visita basal (dos pacientes faltaban a la evaluación basal de la columna lumbar). Las diferencias medias de mínimos cuadrados entre los grupos para cada punto temporal se muestran en el cuadro S3 del Apéndice suplementario; las diferencias de medias estimadas entre grupos pueden diferir de las derivadas de las estimaciones de medias de mínimos cuadrados presentadas debido al redondeo de las cifras. P< 0,001 para las comparaciones entre grupos del cambio porcentual medio desde el valor basal en todos los puntos de tiempo para todos los sitios esqueléticos. Los valores medios de cambio porcentual para los niveles de propéptido N-terminal de procolágeno tipo 1 sérico (P1NP; Panel D) y el isómero β del telopéptido C-terminal de colágeno tipo I (β-CTX; Panel E) se muestran para los pacientes incluidos en el subestudio de marcadores de recambio óseo. Las barras I indican intervalos de confianza puntuales del 95% para los valores de densidad mineral ósea y rangos intercuartílicos para los niveles de marcadores de recambio óseo para los pacientes que tenían una medición basal y al menos una medición obtenida después de la visita basal; el número de pacientes en cada grupo con datos faltantes al inicio se proporciona en la Tabla S1 del Apéndice Suplementario. Las comparaciones entre grupos del cambio porcentual en la densidad mineral ósea se analizaron mediante el uso de modelos de análisis de covarianza con ajuste de la densidad mineral ósea basal, el tipo de máquina y la interacción de la densidad mineral ósea basal con el tipo de máquina. Los valores faltantes se imputaron mediante el método de la última observación arrastrada, y un análisis de sensibilidad con el uso de un modelo de medidas repetidas mostró resultados similares. Para las comparaciones del cambio porcentual medio desde el valor basal en los valores de P1NP: P< 0.001 para las comparaciones a los 14 días y a los meses 1, 3, 3 más 14 días, 6 más 14 días y 13; y al mes 6, P=0,33; mes 9, P=0,95; mes 12, P=0,006; mes 18, P=0,74; y mes 24, P=0,81. Para las comparaciones del cambio porcentual promedio desde el inicio en los niveles de β-CTX: P< 0,001 para las comparaciones a los 14 días y a los meses 1, 6 más 14 días, 9 y 12; y al mes 3, P=0,25; mes 3 más 14 días, P=0,005; mes 6, P=0,08; mes 13, P=0,82; mes 18, P=0,06; y mes 24, P=0,04. Para los niveles de P1NP y β-CTX, las comparaciones se calcularon con el uso de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Romosozumab aumentó la densidad mineral ósea a los 6 meses, y a los 12 meses el cambio porcentual desde el valor basal fue mayor con romosozumab que con placebo en la columna lumbar, en 13,3 puntos porcentuales (IC del 95%, 11,9 a 14,7), en la cadera total, en 6,9 puntos porcentuales (IC del 95%, 5,6 a 8,1), y en el cuello femoral, en 5,9 puntos porcentuales (IC del 95%, 4,3 a 7,4) (P <0,001 para todas las comparaciones) (Figura 3A, 3B y 3C). La densidad mineral ósea continuó aumentando en el grupo de romosozumab después de la transición a denosumab (P<0.001 para todas las comparaciones entre el grupo que originalmente había recibido romosozumab y el grupo que originalmente había recibido placebo) (Figura 3A, 3B y 3C).

Los niveles del marcador de formación ósea P1NP aumentaron rápidamente en el grupo de romosozumab (pico máximo el día 14) y volvieron a los niveles basales a los 9 meses. Los niveles del marcador de resorción ósea β-CTX disminuyeron al principio del tratamiento (disminución máxima el día 14) y permanecieron por debajo de los niveles en el grupo placebo a los 12 meses (Figura 3D y 3E). En momentos preespecificados en los que los niveles también se midieron 14 días después de la administración de romosozumab o placebo, se observaron aumentos transitorios en el nivel de P1NP y disminuciones en el nivel de β-CTX en el grupo de romosozumab. El tratamiento con denosumab redujo los niveles de P1NP y β-CTX de manera similar en cada grupo.

Reacciones adversas y Seguridad

Tabla 2.Cuadro 2. Reacciones Adversas.

La incidencia de acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves se equilibró en los dos grupos, al igual que la incidencia de acontecimientos que se clasificaron como osteoartritis, hiperostosis, cáncer, hipersensibilidad y acontecimientos cardiovasculares graves adjudicados (Tabla 2). En el primer año, se produjeron reacciones adversas graves que fueron potencialmente indicativas de hipersensibilidad en 7 pacientes del grupo de romosozumab. Se notificaron reacciones en el lugar de inyección, la mayoría de gravedad leve, durante el periodo de 12 meses en 187 pacientes (5,2%) en el grupo de romosozumab y en 104 (2,9%) en el grupo de placebo.

Dos acontecimientos que ocurrieron en pacientes del grupo de romosozumab se consideraron consistentes con la definición de osteonecrosis mandibular. Un acontecimiento ocurrió después de 12 meses de tratamiento con romosozumab en el contexto de prótesis dentales mal ajustadas, y el otro acontecimiento ocurrió después de 12 meses de tratamiento con romosozumab y una dosis de denosumab después de una extracción dental y posterior osteomielitis de la mandíbula. Un acontecimiento que se consideró consistente con la definición de fractura femoral atípica se produjo 3,5 meses después de la primera dosis de romosozumab; el paciente había informado de una historia de dolor prodrómico en el sitio de la fractura que comenzó antes de la inscripción.

Durante los primeros 15 meses del ensayo, se desarrollaron anticuerpos anti-romosozumab de unión en 646 pacientes del grupo de romosozumab (18,0%) y anticuerpos neutralizantes en 25 pacientes del grupo de romosozumab (0,7%), sin efecto detectable sobre la eficacia o la seguridad (Tablas S4 y S5 en el Apéndice Suplementario). La mediana de los niveles séricos de calcio corregidos por la albúmina fue inferior a 1 mes en el grupo de romosozumab que en el grupo de placebo (cambio medio desde el valor basal, -2.2% vs 0.0%).

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