Patienten

Tabelle 1.Tabelle 1. Demografische und klinische Merkmale der Patienten zu Studienbeginn.

Insgesamt 7180 Patienten wurden randomisiert; 6390 Patienten (89,0%) beendeten 12 Monate der Studie und 6026 (83,9%) beendeten 24 Monate (Abb. S2 im ergänzenden Anhang). Die Gründe für das Absetzen waren in den beiden Studiengruppen ähnlich. Die demografischen und klinischen Merkmale der Patienten zu Studienbeginn waren in beiden Gruppen ausgewogen (Tabelle 1). Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 70,9 Jahre. Die mittleren T-Werte für die Knochenmineraldichte betrugen -2,72 an der Lendenwirbelsäule, -2,47 an der gesamten Hüfte und -2,75 am Schenkelhals. Insgesamt hatten 1317 Patienten (18,3%) eine vorherrschende Wirbelkörperfraktur (die meisten von ihnen waren mild im Schweregrad) und 1560 (21,7%) hatten eine vorherige nichtvertebrale Fraktur. Die geografischen Regionen mit der höchsten Einschreibung waren Lateinamerika (3084 Patienten) und Mittel- oder Osteuropa (2093 Patienten).

12-Monats-Frakturwirksamkeit

Abbildung 2.Abbildung 2. Inzidenz neuer vertebraler, klinischer und nichtvertebraler Frakturen.

Die koprimären Endpunkte waren die kumulativen Inzidenzen neuer Wirbelkörperfrakturen nach 12 Monaten und nach 24 Monaten (Panel A). Das Risikoverhältnis wurde bei Patienten in der Romosozumab-Gruppe im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe nach 12 Monaten (Ende der Doppelblindphase) und nach 24 Monaten (zu diesem Zeitpunkt hatten Patienten in beiden Gruppen 12 Monate lang offenes Denosumab erhalten) bewertet. Daten von Patienten, die sich einer Randomisierung unterzogen und eine Baseline-Röntgenaufnahme und mindestens eine Röntgenaufnahme nach dem Baseline-Besuch erhalten hatten, sind hier enthalten. Kaplan-Meier-Kurven der ersten klinischen Fraktur (Panel B) und der ersten nichtvertebralen Fraktur (Panel C) aus der Time-to-Event-Analyse werden gezeigt, einschließlich der doppelblinden Periode über 12 Monate und der Periode mit offenem Denosumab von 12 bis 24 Monaten. Die Einfügungen zeigen die gleichen Daten auf einer vergrößerten y-Achse. Daten von Patienten, die sich aus der Studie zurückgezogen haben oder das Ende des Berichtszeitraums ohne Fraktur erreicht haben, wurden zum letzten Beobachtungszeitpunkt zensiert. Die P-Werte beziehen sich auf die Ergebnisse nach 12 Monaten und 24 Monaten und basieren auf einem Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Anpassung an das Alter und die vorherrschende Wirbelkörperfraktur, angepasst für Mehrfachvergleiche.

Romosozumab war mit einem Risiko für eine neue Wirbelkörperfraktur verbunden, das nach 12 Monaten um 73% niedriger war als das Risiko unter Placebo (Inzidenz 0, 5% in der Romosozumab-Gruppe gegenüber 1, 8% in der Placebogruppe; Risikoverhältnis 0, 27; 95%-Konfidenzintervall , 0,16 bis 0,47; P<0,001) (Abbildung 2A und Tabelle S2 im ergänzenden Anhang). Nach 6 Monaten traten bei 14 Patienten in der Romosozumab-Gruppe und bei 26 in der Placebo-Gruppe neue Wirbelkörperfrakturen auf. Zwischen 6 Monaten und 12 Monaten traten Frakturen bei 2 weiteren Patienten in der Romosozumab-Gruppe auf, verglichen mit 33 weiteren Patienten in der Placebo-Gruppe. Romosozumab war auch mit einem Risiko für klinische Frakturen verbunden, das 36% niedriger war als das Risiko mit Placebo nach 12 Monaten; Frakturen traten bei 58 von 3589 Patienten (1,6%) in der Romosozumab-Gruppe vs. 90 von 3591 (2,5%) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,64; 95%-KI 0,46 bis 0,89; P=0,008) (Abbildung 2B und Tabelle S2 im ergänzenden Anhang).

Nichtvertebrale Frakturen bildeten die Mehrheit (> 85%) der klinischen Frakturen. Nichtvertebrale Frakturen traten bei 56 Patienten (1,6%) in der Romosozumab-Gruppe und bei 75 (2,1%) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio 0,75; 95% -KI 0,53 bis 1,05; P=0,10) (Abbildung 2C und Tabelle S2 im ergänzenden Anhang). Aufgrund der fehlenden statistischen Signifikanz für den nichtvertebralen Endpunkt und der vorgegebenen Testsequenz wurden alle anderen 12-monatigen Frakturendpunktanalysen als explorativ betrachtet (Tabelle S2 im ergänzenden Anhang).

Der Behandlungseffekt in präspezifizierten Untergruppen war konsistent in Bezug auf neue vertebrale, klinische und nichtvertebrale Frakturen (Daten nicht gezeigt), außer in Bezug auf klinische und nichtvertebrale Frakturen in geografischen Regionen, für die signifikante Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Regionen beobachtet wurden (P = 0,03 bzw. P = 0,04). Diese Ergebnisse wurden in einer Post-hoc-Analyse ausgewertet, die zeigte, dass die Inzidenz von nichtvertebralen Frakturen in der Region Lateinamerika 1, 5% (24 von 1550 Patienten) in der Romosozumab-Gruppe gegenüber 1, 2% (19 von 1534) betrug ) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 1, 25; 95% -KI 0, 68 bis 2, 27). Im Gegensatz dazu betrug die Inzidenz bei den Patienten außerhalb der Region Lateinamerika 1, 6% (32 von 2039) in der Romosozumab-Gruppe gegenüber 2, 7% (56 von 2057) in der Placebo-Gruppe, was einem um 42% niedrigeren Risiko entspricht in der Romosozumab-Gruppe (Hazard Ratio, 0, 58, 95% CI, 0, 37 bis 0, 89; P = 0.04 für die Behandlung-by-Region-Interaktion). Das entsprechende Baseline-10-Jahres-Risiko einer schweren osteoporotischen Fraktur, wie durch das Fracture Risk Assessment Tool (FRAX; von der Weltgesundheitsorganisation entwickelt) bewertet, betrug 8,7% in Lateinamerika und 17,0% anderswo.

24-Monats-Frakturwirksamkeit

Alle Patienten haben im zweiten Jahr auf Denosumab umgestellt. Die kumulative 24-Monats-Inzidenz neuer Wirbelkörperfrakturen war in der Gruppe, die ursprünglich Romosozumab erhalten hatte (21 von 3325 Patienten ), niedriger als in der Gruppe, die ursprünglich Placebo erhalten hatte (84 von 3327), mit einem um 75% niedrigeren Risiko in der Romosozumab-Gruppe (Risikoverhältnis 0, 25; 95% -KI 0, 16 bis 0, 40; P < 0, 001) (Abbildung 2A). Im zweiten Jahr hatten 5 Patienten in der Gruppe, die ursprünglich Romosozumab erhalten hatte, und 25 in der Gruppe, die ursprünglich Placebo erhalten hatte, eine neue Wirbelkörperfraktur.

Es gab keinen signifikanten Unterschied im Risiko einer nichtvertebralen Fraktur nach 24 Monaten (96 von 3589 Patienten in der Romosozumab-Gruppe und 129 von 3591 in der Placebo-Gruppe; Hazard Ratio 0, 75; 95% CI 0, 57 bis 0, 97; nominales P = 0, 03; bereinigtes P = 0, 06). Aufgrund der vorgegebenen Testsequenz wurden Behandlungsvergleiche für andere Frakturendpunkte nach 24 Monaten als explorativ angesehen. Es gab keinen signifikanten Unterschied im Risiko einer klinischen Fraktur zwischen der Gruppe, die ursprünglich Romosozumab erhalten hatte, und der Gruppe, die ursprünglich Placebo erhalten hatte (99 Patienten bzw. 147 Patienten; Hazard Ratio 0,67; 95% -KI 0,52 bis 0,87; nominales P = 0,002; bereinigtes P = 0,10) (Abbildung 2B). Einzelheiten sind der Tabelle S2 im ergänzenden Anhang zu entnehmen.

Knochendichte und Marker des Knochenumsatzes

Abbildung 3.Abbildung 3. Prozentuale Veränderung der Knochenmineraldichte und der Knochenumsatzmarker gegenüber dem Ausgangswert.

Gezeigt sind die mittleren prozentualen Änderungen der kleinsten Quadrate der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule (Panel A), der gesamten Hüfte (Panel B) und des Schenkelhalses (Panel C) für die 128 Patienten, die in die Teilstudie zur Knochenmineraldichte aufgenommen wurden, die eine Grundlinienmessung und mindestens eine Messung hatten nach dem Grundlinienbesuch erhalten (zwei Patienten fehlten die Grundlinienbewertung für die Lendenwirbelsäule). Die mittleren Differenzen der kleinsten Quadrate zwischen den Gruppen für jeden Zeitpunkt sind in Tabelle S3 im ergänzenden Anhang aufgeführt; die geschätzten Mittelwertdifferenzen zwischen den Gruppen können aufgrund von Rundungen von denen abweichen, die aus den vorgelegten Mittelwertschätzungen der kleinsten Quadrate abgeleitet wurden. P < 0,001 für die Vergleiche zwischen den Gruppen der mittleren prozentualen Veränderung gegenüber dem Ausgangswert zu allen Zeitpunkten für alle Skelettstellen. Die medianen prozentualen Änderungswerte für die Spiegel des N-terminalen Propeptids des Serumprokollagen-Typs 1 (P1NP; Panel D) und des β-Isomers des C-terminalen Telopeptids des Kollagens Typ I (β-CTX; Panel E) werden für Patienten gezeigt, die in die Teilstudie der Knochenumsatzmarker aufgenommen wurden. I-Balken geben punktuelle 95% -Konfidenzintervalle für die Werte der Knochenmineraldichte und Interquartilbereiche für die Werte der Knochenumsatzmarker für Patienten an, bei denen eine Grundlinienmessung und mindestens eine Messung nach dem Grundlinienbesuch durchgeführt wurden; Die Anzahl der Patienten in jeder Gruppe mit fehlenden Daten zu Studienbeginn ist in Tabelle S1 im ergänzenden Anhang angegeben. Zwischengruppenvergleiche der prozentualen Änderung der Knochenmineraldichte wurden unter Verwendung von Analyse-Kovarianz-Modellen mit Anpassung der Grundlinienknochenmineraldichte, des Maschinentyps und der Interaktion der Grundlinienknochenmineraldichte mit dem Maschinentyp analysiert. Fehlende Werte wurden nach der Last-Observation-Carried-Forward-Methode unterstellt, und eine Sensitivitätsanalyse unter Verwendung eines Modells mit wiederholten Messungen zeigte ähnliche Ergebnisse. Für die Vergleiche der mittleren prozentualen Veränderung der P1NP-Werte gegenüber dem Ausgangswert: P<0.001 für die Vergleiche zu 14 Tagen und zu den Monaten 1, 3, 3 plus 14 Tage, 6 plus 14 Tage und 13; und zu Monat 6, P = 0,33; Monat 9, P = 0,95; Monat 12, P = 0,006; Monat 18, P = 0,74; und Monat 24, P = 0,81. Für die Vergleiche der mittleren prozentualen Veränderung der β-CTX-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert: P < 0,001 für die Vergleiche an 14 Tagen und in den Monaten 1, 6 plus 14 Tage, 9 und 12; und im Monat 3, P = 0,25; Monat 3 plus 14 Tage, P = 0,005; Monat 6, P = 0,08; Monat 13, P = 0,82; Monat 18, P = 0,06; und Monat 24, P = 0,04. Für P1NP- und β-CTX-Spiegel wurden die Vergleiche unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests berechnet.

Romosozumab erhöhte die Knochenmineraldichte um 6 Monate, und nach 12 Monaten war die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei Romosozumab größer als bei Placebo an der Lendenwirbelsäule um 13, 3 Prozentpunkte (95% CI, 11, 9 bis 14, 7), an der gesamten Hüfte um 6, 9 Prozentpunkte (95% CI, 5, 6 bis 8, 1) und am Schenkelhals um 5, 9 Prozentpunkte (95% CI, 4, 3 bis 7.4) (P<0,001 für alle Vergleiche) (Abbildung 3A, 3B und 3C). Die Knochenmineraldichte nahm in der Romosozumab-Gruppe nach dem Übergang zu Denosumab weiter zu (P<0.001 für alle Vergleiche zwischen der Gruppe, die ursprünglich Romosozumab erhalten hatte, und der Gruppe, die ursprünglich Placebo erhalten hatte) (Abbildung 3A, 3B und 3C).

Die Spiegel des Knochenbildungsmarkers P1NP stiegen in der Romosozumab-Gruppe rasch an (maximaler Peak an Tag 14) und kehrten nach 9 Monaten auf die Ausgangswerte zurück. Die Spiegel des Knochenresorptionsmarkers β-CTX nahmen früh während der Behandlung ab (maximaler Rückgang an Tag 14) und blieben nach 12 Monaten unter den Spiegeln in der Placebogruppe (Abbildung 3D und 3E). Zu vorgegebenen Zeitpunkten, zu denen die Spiegel auch 14 Tage nach der Dosierung von Romosozumab oder Placebo gemessen wurden, wurden vorübergehende Anstiege des P1NP-Spiegels und Abnahmen des β-CTX-Spiegels in der Romosozumab-Gruppe beobachtet. Die Behandlung mit Denosumab reduzierte die Spiegel von P1NP und β-CTX in jeder Gruppe ähnlich.

Unerwünschte Ereignisse und Sicherheit

Tabelle 2.Tabelle 2. Unerwünschte Ereignisse.

Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in den beiden Gruppen ausgeglichen, ebenso wie die Inzidenz von Ereignissen, die als Osteoarthritis, Hyperostose, Krebs, Überempfindlichkeit und als schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse eingestuft wurden (Tabelle 2). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise auf eine Überempfindlichkeit hindeuteten, traten bei 7 Patienten in der Romosozumab-Gruppe im ersten Jahr auf. Reaktionen an der Injektionsstelle, die meist leicht ausgeprägt waren, wurden über den Zeitraum von 12 Monaten bei 187 Patienten (5,2%) in der Romosozumab-Gruppe und bei 104 Patienten (2,9%) in der Placebo-Gruppe berichtet.

Zwei Ereignisse, die bei Patienten in der Romosozumab-Gruppe auftraten, wurden als konsistent mit der Definition der Osteonekrose des Kiefers eingestuft. Ein Ereignis trat nach 12-monatiger Romosozumab-Behandlung im Zusammenhang mit schlecht sitzendem Zahnersatz auf, und das andere Ereignis trat nach 12-monatiger Romosozumab-Behandlung und einer Dosis Denosumab nach einer Zahnextraktion und anschließender Osteomyelitis des Kiefers auf. Ein Ereignis, das als konsistent mit der Definition einer atypischen Femurfraktur eingestuft wurde, trat 3, 5 Monate nach der ersten Dosis von Romosozumab auf; der Patient hatte vor der Einschreibung eine Vorgeschichte von Prodromalschmerzen an der Frakturstelle gemeldet.

In den ersten 15 Monaten der Studie entwickelten sich bei 646 Patienten in der Romosozumab-Gruppe (18,0%) bindende Anti-Romosozumab-Antikörper und bei 25 Patienten in der Romosozumab-Gruppe (0,7%) neutralisierende Antikörper ohne nachweisbare Wirkung auf Wirksamkeit oder Sicherheit (Tabellen S4 und S5 im ergänzenden Anhang). Die medianen Albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel waren nach 1 Monat in der Romosozumab-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe (mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, -2.2% vs. 0,0%).

Schreibe einen Kommentar

Deine E-Mail-Adresse wird nicht veröffentlicht.