(geb. Mitcham, Surrey, Vereinigtes Königreich, 29 September 1920; d. Glynn in der Nähe von Bodmin, Cornwall, Vereinigtes Königreich, 10 April 1992),

Biochemie, chemiosmotische Theorie, Bioenergetik.

Mitchell verfolgte die Entwicklung theoretischer Ansätze in der Biochemie, die im Vorschlag und der Akzeptanz seiner chemiosmotischen Theorie gipfelten. Diese Theorie trug dazu bei, das Gebiet der Bioenergetik (die Untersuchung, wie Energie in lebenden Zellen gewonnen, umgewandelt und verwendet wird) zu schmieden, indem sie mehrere scheinbar unterschiedliche Felder vereinheitlichte, und erzeugte nach Einschätzung einiger einen Paradigmenwechsel, indem sie räumliche Direktionalität in die Biochemie einführte. 1978 erhielt er den Nobelpreis für Chemie. Obwohl sein Forschungsprogramm an den Universitäten von Cambridge und Edinburgh formuliert wurde, wurde die Prüfung und Verfeinerung seiner Theorie in seinem privaten, unabhängigen Forschungslabor, dem Glynn Research Institute, durchgeführt. Hier unternahm er ein Doppelexperiment, um das Potenzial seiner chemiosmotischen Ideen zu erforschen und um zu sehen, ob in einer so kleinen privaten Forschungseinrichtung Weltklasse-Wissenschaft betrieben werden könnte.

Herkunft und frühe Bildung . Peter Mitchell war der zweite Sohn von Christopher Mitchell, einem angesehenen Bauingenieur und Administrator im Verkehrsministerium, und Kate (née Taplin) Mitchell. Die Familie Mitchell stammte aus Dorset, England, stammte jedoch von französischen hugenottischen Einwanderern aus dem siebzehnten Jahrhundert ab. Peter Mitchells Onkel, Sir Godfrey Mitchell, baute Wimpy Construction zu einem der größten Bauunternehmen in Europa auf; Geschenke von Aktien von Wimpy Stock verschafften Mitchell beträchtliche finanzielle Freiheit und Mittel für die Gründung und Aufrechterhaltung des Glynn Research Institute.

Mitchells akademische Leistungen an örtlichen Gymnasien und seine Sekundarschulbildung am Queen’s College in Taunton waren nicht besonders herausragend. Er zeichnete sich in Mathematik und Physik aus, war aber ansonsten ein gleichgültiger Student, der in Fächern wie Geschichte und Geographie, denen grundlegende Prinzipien zu fehlen schienen, schlecht abschneidete. Bei Queen’s fand er, dass er von den ersten Prinzipien aus argumentieren konnte, um selbst abzuleiten, was er sonst in Lehrbüchern finden konnte, was die Physik attraktiv machte, wenn auch nicht die Chemie, wie sie damals gelehrt wurde. Dies etablierte ein Muster, das sein ganzes Leben lang bestand hatte, in dem er selbstbewusst sein eigenes Verständnis eines Themas durch Argumentation entwickelte, anstatt Standardtexte oder Experten zu konsultieren. Er scheiterte an der Aufnahmeprüfung Stipendium für Cambridge und es war nur durch die Intervention seines Schulleiters, Christopher Wiseman, der Mitchells Talent und Potenzial erkannt, dass Mitchell wurde Jesus College zugelassen, Cambridge für den Herbst 1939.

Ausbildung und Arbeit in Cambridge, 1939-1955 . Mitchell studierte Physik, Chemie, Physiologie und Biochemie für seinen Tripos I (erste zwei Jahre) und dann Biochemie für seinen Tripos II (drittes Jahr). Auch hier war Mitchells Leistung nicht herausragend (zweitklassige Noten bei seinen Untersuchungen), aber er blühte in der Abteilung für Biochemie auf, damals wahrscheinlich die beste der Welt, unter der Ermutigung von Frederick Gowland Hopkins, der Mitchells Forschungspotenzial wahrnahm. Mitchell blieb weiter, als Doktorand, Kriegsforschung in der Abteilung unter der Aufsicht von James Danielli.

Mitchell wurde intellektuell von Hopkins ‚Ansatz der dynamischen Biochemie geprägt, der das Verständnis des enzymkatalysierten Stoffwechsels betonte. Obwohl Biochemiker die Zelle als „Beutel von Enzymen“ betrachteten, bemerkte Mitchell, dass die Art und Weise, wie der Enzymologe Malcolm Dixon Reaktionen zeichnete, eher eine Direktionalität in der Wirkung von Enzymen als einen richtungslosen oder skalaren katalytischen Prozess implizieren könnte. Die Arbeit mit Danielli über die Natur von Zellmembranen und die Bewegung von Chemikalien über sie verstärkte Mitchells aufkommende Idee, dass die Direktionalität oder der vektorielle Charakter des Transports über Membranen irgendwie mit der Direktionalität und der räumlich-zeitlichen Organisation biochemischer Prozesse im Allgemeinen zusammenhängt.

Nach dem Krieg und Daniellis Abreise zum King’s College London arbeitete Mitchell im Wesentlichen unbeaufsichtigt an seiner Doktorarbeit und arbeitete die Implikationen seiner Intuitionen über biochemische Organisation aus. Er legte 1948 eine unkonventionelle These vor. Es begann mit einer philosophischen Diskussion über Richtungsprozesse und die Rolle statischer und dynamischer Elemente in solchen Prozessen. Es folgte ein theoretischer Abschnitt über die Diffusion von Substanzen in biologischen Systemen, in dem Mitchell eine mathematische Formulierung seiner vektoriellen Ideen darlegte. Nach einem Abschnitt über die Beschaffenheit der Bakterienoberfläche gab es einen letzten Abschnitt, in dem Mitchells vorläufige, aber solide experimentelle Ergebnisse zur Aminosäureaufnahme durch Bakterien vorgestellt wurden. Seine Prüfer, Ernst Gale von der Abteilung und externe Prüfer A. G. „Sandy“ Ogston, wies die These als unpassend und inkohärent.

Mitchells Freundschaft mit David Keilin vom nahegelegenen Molteno Institute, der Mitchell temporären Platz in seinem Labor zur Verfügung stellte, war entscheidend, um ihm durch diesen Rückschlag zu helfen. Keilin war verärgert über die Aktion des Komitees und ermutigte Mitchell, die These neu zu schreiben. In der Tat war Keilin für Mitchell eine wissenschaftliche und persönliche Vaterfigur; Mitchells Nobelpreisvortrag „David Keilins Atmungskettenkonzept und seine chemiosmotischen Konsequenzen“ spiegelte die intellektuelle Schuld wider, die Mitchell gegenüber Keilins Einfluss empfand (Mitchell, 1979). In diesem Fall beauftragte der damalige Abteilungsleiter Albert Chibnall Gale mit der Überwachung von Mitchells zweitem Versuch, der die Erforschung des Wirkmechanismus von Penicillin beinhaltete. Mitchells zweite These war konventioneller und wurde am 6. Dezember 1950 angenommen.

Obwohl sich herausstellte, dass Mitchells vorgeschlagener Mechanismus für die Penicillin-Wirkung falsch war, diente die These dazu, sein Denken auf den Phosphattransport in Bakterien zu konzentrieren und wie dies mit der Rolle von Phosphat im intermediären Stoffwechsel zusammenhängt. Mitchell begann, ein Forschungsprogramm über solche Phänomene zu entwickeln, und obwohl er weiterhin in den Begriffen seiner ersten These dachte, gab er solche Begriffe nicht explizit an, außer in einem Papier, das 1956 in Moskau vorgestellt wurde, nachdem er Cambridge verlassen hatte. Dort formulierte er seine in der ersten Arbeit beschriebenen Ideen zur Direktionalität und zu intrazellulären Gradienten (Mitchell, 1957a). Tatsächlich lieferten diese Ideen eine intuitive Metapher für thermodynamische Prozesse im Ungleichgewicht, die Mitchell dabei halfen, sein Denken in Bezug auf die Zellstruktur und die „Flamme“ des Stoffwechsels zu organisieren.

Nachdem Mitchell promoviert hatte, berief ihn der neue Leiter der Abteilung, Frank Young, auf eine fünfjährige Position als Demonstrator. Mitchell arbeitete in der Unterabteilung Mikrobiologie, die jetzt von Gale geleitet, aber von Marjorie Stephenson gegründet wurde. Sie half auch bei der Gründung der Society for General Microbiology im Jahr 1944 und war eine der ersten beiden Frauen, die 1945 in die Royal Society gewählt wurden. Als sie 1948 als Präsidentin der Gesellschaft das Treffen für 1949 auf der Bakterienoberfläche organisierte, bat sie Mitchell, obwohl er noch ein Doktorand war, einen großen Vortrag zu halten, in dem er die osmotische Barriere von Bakterien mit ihrer Zytoplasmamembran identifizierte. Ferner spekulierte er, dass Membranproteine nicht inert und unstrukturiert waren, sondern als globuläre, genau gefaltete Enzyme bei der Erleichterung des Transports fungierten (Mitchell, 1949).

Stephenson lebte nicht, um bei diesem Treffen den Vorsitz zu führen, aber bevor sie starb, intervenierte sie erneut in Mitchells Karriere auf eine Weise, die eine nachhaltige Wirkung hatte. Sie schlug Jennifer Moyle vor, Wer war ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in ihrem Labor, arbeite mit Mitchell. Dies begann eine beeindruckende und produktive Zusammenarbeit, die mit einer kurzen Unterbrechung bis zu Moyles Pensionierung im Jahr 1983 dauerte. Sowohl Mitchell als auch Moyle hatten das Gefühl, dass Stephenson einen echten Einblick in ihre einzigartigen und komplementären Stärken hatte, Mitchell als einfallsreicher und brillanter Theoretiker und Moyle als akribischer und hervorragender Experimentator. Gemeinsam verfolgten sie eine Forschungslinie zum bakteriellen Transport, die von Mitchells immer präziseren und artikulierteren theoretischen Spekulationen geprägt und durch Moyles sorgfältige Experimente getestet wurde.

In einer Reihe von gut gemachten Publikationen über Phosphattransport in Bakterien argumentierten Mitchell und Moyle, dass Metabolismus (mit chemischer Arbeit) und Transport (mit osmotischer Arbeit) nur zwei Aspekte eines zugrunde liegenden einheitlichen Prozesses seien. Zusammenfassend schrieb Mitchell, dass „in komplexen biochemischen Systemen, wie denen, die oxidative Phosphorylierung durchführen … die osmotischen und enzymatischen Spezifitäten gleich wichtig zu sein scheinen und praktisch synonym sein können“ (Mitchell, 1954, S. 254). Dies war Mitchells erste Erwähnung einer möglichen Verbindung zwischen oxidativer Phosphorylierung und einem osmotischen (Transport-) Prozesstyp. Oxidative Phosphorylierung ist der Prozess in Bakterien und Mitochondrien, bei dem Elektronen, die von Nährstoffen stammen, durch einen komplexen Satz membrangebundener Proteine, die als Atmungskette bekannt sind, zu einem Sauerstoffmolekül geleitet werden, wobei gleichzeitig ATP (Adenosintriphosphat) synthetisiert wird. ATP kann dann Energie liefern, um andere Prozesse in der Zelle anzutreiben. Der gerade beschriebene Prozess der Zellatmung sollte nicht mit der Atmung oder Atmung von Organismen verwechselt werden. Zellatmung ist der Grund, warum Sauerstoff von allen aeroben Organismen benötigt wird.

Mitchell kam mit Young nicht gut zurecht, und sein Vertrag in Cambridge wurde 1955 nicht verlängert. Jedoch, Michael Swann, Wer kannte Mitchell aus Swanns Zeit in Cambridge, bot Mitchell eine Stelle als Direktor einer neuen Abteilung für Chemische Biologie am Department of Zoology der University of Edinburgh an; Mitchell akzeptierte unter der Bedingung, dass Moyle als sein wissenschaftlicher Mitarbeiter eingestellt wurde.

Forschung in Edinburgh, 1955-1963 . Mitchells Zeit in Edinburgh war vielleicht seine kreativste. Dabei brachte er sein Forschungsprogramm auf der Grundlage eines ganzheitlichen theoretischen Ansatzes für lebende Systeme zum Tragen und entwickelte eine detaillierte Theorie des vektoriellen Metabolismus, der Transport und Metabolismus miteinander verbindet, und wandte sie speziell auf das Problem des Mechanismus der oxidativen Phosphorylierung an. In dieser neuen Umgebung, in der er unabhängig seine eigene Unterabteilung leitete, theoretisierte Mitchell mit größerer Sicherheit, unterstützt durch die geschickte experimentelle Arbeit von Moyle.

Mitchell und Moyle zeigten, dass sich die Atmungskette in Bakterien in der Zytoplasmamembran befand, und kamen zu dem Schluss, dass sie eine direkte Rolle beim Ionentransport spielen könnte. Mitchell entwickelte in seinem 1957 erschienenen Aufsatz „A General Theory of Membrane Transport from Studies of Bacteria“ einen Begriff der „Ligandenleitung“ als Transportmechanismus. Er argumentierte, dass „Enzyme die Leiter des bakteriellen Membrantransports sind – dass metabolische Energie im Allgemeinen durch die Bildung und Öffnung kovalenter Verbindungen zwischen Translokatoren in der Membran und den getragenen Molekülen genau wie bei enzymkatalysierten Gruppentransferreaktionen in osmotische Arbeit umgewandelt wird“ (S. 136). Argumentieren aus der notwendigerweise vektoriellen Natur von Enzymen, die am Transport beteiligt sind, Mitchell und Moyle, in ihrem 1958-Papier „Group-Translocation: Eine Folge des enzymkatalysierten Gruppentransfers“präsentierte eine Verallgemeinerung, dass Enzyme Substrate vektoriell durch ihre aktiven Stellen „transportieren“, dass die Konsequenz davon jedoch nur beobachtbar ist, wenn die Enzyme durch eine Membran verstopft sind. In ihrer 1959 erschienenen Arbeit „Coupling of Metabolism and Transport by Enzymic Translocation of Substrates through Membranes“ schlugen sie vor, dass ein solcher Mechanismus Stoffwechsel und Transport koppeln würde. Dieses Konzept wurde weiter in Mitchells 1959 Biochemical Society Symposium Papier „Struktur und Funktion in Mikroorganismen“ artikuliert, wo er den Begriff chemiosmotic eingeführt, in dem die osmotische Verbindung von Verbindungen oder Ionen, die von einer Seite einer biologischen Membran zur anderen transportiert werden, eine chemisch verknüpfte Gruppe oder einen Liganden beinhaltet, der durch ein Membranenzym geleitet wird (S. 91). Er erweiterte diesen Begriff der chemiosmotischen Verbindungen auf Zellen allgemeiner, einschließlich der mitochondrialen Membranen komplexerer eukaryotischer Zellen.

Im August 1960 fasste Mitchell die Arbeit der letzten fünf Jahre zusammen, als er auf dem Prager Symposium über Membrantransport und Metabolismus den Eröffnungsvortrag „Biological Transport Phenomena and the Spatially Anisotropic Characteristics of Enzyme Systems Causing a Vector Component of Metabolism“ hielt. In diesem Vortrag artikulierte er auf allgemeiner Ebene seine Theorie, die auf chemiosmotischen Prinzipien beruhte.

Sechs Wochen später spekulierte Mitchell in Stockholm in einer Symposiumssitzung zum Thema „Spezifischer Membrantransport und seine Anpassung“ am Ende einer Arbeit seines Doktoranden B. P. Stephen, dass das Enzym Glucose-6-Phosphat-Phosphatase, von dem sie gezeigt hatten, dass es sich in der bakteriellen Zytoplasmamembran befindet, als Beispiel für eine chemiosmotische Kopplung angesehen werden könnte. Er schlug vor, dass die Reaktion umgekehrt werden könnte, um das Glucosephosphat zu synthetisieren, anstatt es zu hydrolysieren, wenn es einen Protonengradienten über die Membran gäbe. Mitchell spekulierte weiter, dass ähnliche Überlegungen für die Synthese von ATP bei der photosynthetischen und oxidativen Phosphorylierung gelten könnten.

Mitchells Anwendung seines theoretischen Ansatzes auf das Problem des Mechanismus der oxidativen Phosphorylierung hatte mehrere Hauptmerkmale, wie in einer Mitte Februar 1961 eingereichten Zusammenfassung dargelegt: (1) Die Atmungskettenreaktionen in der Membran setzten Protonen vektoriell auf eine Seite der Membran und Hydroxylionen auf die andere Seite frei, wodurch ein Unterschied in der Protonenkonzentration über die Membran erzeugt wurde (ein pH-Gradient); (2) ein solcher Transmembran-pH-Gradient kann nur entstehen, wenn die Membran für Protonen undurchlässig ist; (3) ATP kann durch Umkehrung der ATPase-Reaktion (ATP-Synthase) hergestellt werden, wenn es einen Mechanismus gibt, um die Energie im pH-Gradienten zu nutzen, um die Synthese von ATP voranzutreiben. Eine solche Umkehrung der ATPase bedeutet, dass anstelle der Reaktion von ATP mit Wasser und der Freisetzung von Energie am ATPase-Enzym Wasser aus ADP und Phosphat entfernt wird, um ATP unter Verwendung von Energie im Protonengradienten herzustellen, wodurch das Enzym zu einer „ATP-Synthase“ wird.“ 1966 lieferte Mitchell einen spezifischen Mechanismus, mit dem Protonen über Membranen transportiert wurden. In einem von ihm als Ligand bezeichneten Prozess wurde das transportierte Proton mit einem Elektron in einem Wasserstoffatom verknüpft, das an

ein anderes Atom gebunden war. Dieses gebundene Proton wurde Ligand genannt. Wenn sich das Molekül, das das ligandierte Proton enthielt, von einer Seite der Membran zur gegenüberliegenden Seite bewegte, bestand der Effekt darin, das Proton über die Membran zu transportieren und es auf der anderen Seite an das Lösungsmittel abzugeben (Mitchell, 1966). Mitchell schlug auch eine direkte Rolle des Protons im aktiven Zentrum der ATP-Synthase vor.

Die Möglichkeit einer solchen Protonentranlokation durch die Atmungskette war bereits von mehreren Autoren vorgeschlagen worden, darunter Robert Davies, Heinrich Lundegårdh und Sir Rutherford Robertson; Es musste jedoch noch gezeigt werden, dass eine solche Protonentranlokation in Bakterien, Mitochondrien und Chloroplasten auftrat. Die Protonenundurchlässigkeit von Membranen war ein neuartiger Vorschlag, und die meisten Biochemiker hielten dies zu dieser Zeit für unwahrscheinlich. Der Mechanismus, durch den Mitchell dachte, Protonen könnten ATP bilden, indem sie die ATPase umkehren, war neu. Davies hatte zuvor spekuliert, dass ein pH-Gradient die ATP-Synthese irgendwie katalysieren könnte. Niemand hatte jedoch gezeigt, dass Protonen tatsächlich die ATP-Synthese antreiben können.

Im Herbst 1960 führte Mitchell Vorversuche durch, die zeigten, dass bakterielle Membranen tatsächlich protonenundurchlässig waren, und 1961 erweiterte er die Arbeit auf Mitochondrien. Im Januar 1961 ein Papier (eingereicht August 1960) von Robert J. P. Williams von der Universität Oxford, „Mögliche Funktionen von Ketten von Katalysatoren“, erschien in der ersten Ausgabe des New Journal of Theoretical Biology, in der Williams intramembrane wasserfreie Protonengradienten als gemeinsames Zwischenprodukt zwischen der Atmungskette und der ATP-Synthese vorschlug. Bevor er sein Papier „Kopplung der Phosphorylierung mit Elektronen- und Wasserstofftransfer durch einen chemi-osmotischen Mechanismus“ bei Nature einreichte (veröffentlicht im Juli 1961), eröffnete Mitchell am 24. Februar 1961 eine Korrespondenz mit Williams, um zu sehen, wie ähnlich ihre Mechanismen waren. Dies führte zu Missverständnissen und Kontroversen, die nach Mitchells Tod anhielten (siehe Williams, 1993; siehe auch Prebble und Weber, 2003, sowie Weber und Prebble, 2006). Zu Mitchells Zufriedenheit, wenn auch nicht zu Williams, schloss Mitchell, dass die Mechanismen unterschiedlich waren und ging mit der Veröffentlichung seines Vorschlags voran, ohne Williams ‚Papier oder die Korrespondenz zu erwähnen.

Kurz darauf veranlasste Mitchells krankheitsbedingte Geschwüre ihn, Urlaub zu nehmen und schließlich von Edinburgh zurückzutreten. Er kaufte ein Anwesen mit einem schönen, aber verfallenen Regency House, Glynn, in der Nähe von Bodmin in Cornwall und begann 1962 mit der Renovierung, als Master of Works, um das Gebäude zu restaurieren und umzugestalten, um sowohl als Forschungslabor als auch als Familienresidenz zu dienen. Moyle nahm an der Arbeit teil und half beim Aufbau der formellen Organisation von Glynn Research Ltd. Im Herbst 1964 begann die Forschung in Glynn.

Forschung bei Glynn, 1964-1997 . Mitchell traf die Entscheidung, die Linie der experimentellen Arbeiten zur Membranundurchlässigkeit fortzusetzen, die er in Edinburgh begonnen hatte. Mit Moyle entwickelte er Experimente, um nicht nur zu testen, ob die Atmungskette in Mitochondrien Protonen ausstößt, sondern auch um zu quantifizieren, wie viele Protonen pro Elektron transloziert wurden, das sich am Ende der Kette zu einem Sauerstoffmolekül bewegte. Da Mitchells Vorschlag auf diesem Gebiet nicht viel Aufmerksamkeit erregt hatte, war es für Mitchells kleines Forschungsteam sinnvoll, sich auf experimentelle Tests seines Ansatzes zu konzentrieren. Glücklicherweise war Mitchells Vorschlag in den 1960er Jahren mit relativ einfacher Ausrüstung empirisch überprüfbar.

Die geringe Größe der Gruppe, die Einfachheit und Eleganz der Experimente und die enge Verbindung von Theorie und Experiment wurden zu Markenzeichen des Glynn-Wissenschaftsstils. Angesichts der Tatsache, dass das vorherrschende Paradigma auf dem Gebiet der oxidativen Phosphorylierung die chemische Theorie war, die 1953 von E. C. „Bill“ Slater vorgeschlagen wurde (basierend auf der Erwartung, dass es chemische Zwischenprodukte geben sollte, die denen im Stoffwechsel entsprechen), erkannte Mitchell, dass er seine Kollegen davon überzeugen musste, das Phänomen radikal anders zu betrachten. Die Verlagerung des Feldes, während der Arbeit von einer kleinen und unabhängigen Forschungseinrichtung aus, wurde zum anderen Aspekt des Glynn-Programms.

Mitchell erkannte, dass das Theoretisieren und Experimentieren in Glynn Verbündete aus den traditionelleren Forschungslabors nutzen musste, was Mitchell durch aktive Korrespondenz, häufige Präsentationen bei internationalen Treffen und das Mitbringen von Wissenschaftlern für Konsultationen und ausgedehnte Besuche in seinem wunderschön gelegenen Institut erreichen wollte. In der Tat liest sich das Glynn-Gästebuch als Who is Who des aufstrebenden Feldes der Bioenergetik.

Einer der ersten Besucher von Glynn war André Jagendorf, damals am McCollum-Pratt Institute in Baltimore, Maryland. Jagendorf hatte Daten erhalten, dass Chloroplasten bei Beleuchtung Protonen translozieren, was Mitchells Vorhersage entsprach, und er wollte die theoretischen Argumente weiter verstehen. Ein Jahr später zeigte Jagendorf, dass Chloroplasten im Dunkeln ATP synthetisierten, wenn sie einem künstlichen pH-Gradienten von genau der Größe ausgesetzt wurden, die Mitchell vorhergesagt hatte. Zusätzliche Beweise, die Aspekte des chemiosmotischen Ansatzes unterstützen, erhielten Brian Chappell und Anthony Crofts von der Bristol University in ihren Studien zum Ionentransport in Mitochondrien. Bis 1968 hatte Mitchell Belege für alle drei „Säulen“ seines Vorschlags. Diese Ergebnisse bedeuteten, dass die chemiosmotische Hypothese nicht länger ignoriert werden konnte und ein Sturm der Kontroverse ausbrach, der mehrere Jahre anhielt. In der Zwischenzeit hat Mitchell sein theoretisches Modell der oxidativen Phosphorylierung überarbeitet, das in zwei Bänden des Glynn Research Institute (Mitchell, 1966, 1968) veröffentlicht wurde.

Mitchells Programm in Glynn konnte als Erfolg angesehen werden, und bis 1973 erkannten die meisten Bioenergetiker an, dass ein Protonengradient das energiesparende Glied zwischen den Oxidations-Reduktions-Reaktionen der Atmungskette und der ATP-Synthese war. Aspekte von Mitchells spezifischen Mechanismen wurden jedoch nicht so allgemein akzeptiert. Paul Boyer von der University of California in Los Angeles hatte einen ganz anderen alternativen Mechanismus für die Synthese von ATP durch ATPase vorgeschlagen, der Proteinkonformationsänderungen durch indirekte Wechselwirkung mit Protonen beinhaltet. Im Gegensatz dazu beinhaltete Mitchells ATPase-Mechanismus, wie er in den 1970er Jahren auf der Grundlage seiner Ideen der Ligandenleitung entwickelt wurde, eine direkte Verwendung von Protonen im aktiven Zentrum. In ähnlicher Weise verwendete Mitchell 1966 in seiner Neuformulierung seines Modells die Ligandenleitung, um die von ihm beobachteten Verhältnisse von Proton zu Elektron zu erklären. Viele auf diesem Gebiet bezweifelten jedoch sowohl die von Mitchell berichteten Verhältnisse als auch seine mechanistische Erklärung.

Ab 1974 präsentierten Al Lehninger von der Johns Hopkins University und Mårten Wickström von der Universität Helsinki Ergebnisse mit höheren Verhältnissen als die von Mitchell und Moyle beobachteten

. Dies führte zu einer weiteren Kontroverse, die über ein Jahrzehnt dauerte. Auf dem Spiel standen nicht nur die experimentellen Ergebnisse, sondern auch Mitchells Ligandenleitungsmechanismen. Mitten in dieser Kontroverse wurde Mitchell 1978 für seine chemiosmotische Theorie des biologischen Energietransfers mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet, obwohl mechanistische Details noch umstritten waren.

Letztendlich musste Mitchell 1985 einräumen, dass die höheren Verhältnisse korrekt waren, aber er versuchte immer noch, sie durch die Weiterentwicklung seiner grundlegenden Theorie der Ligandenleitung zu erklären. Er fuhr auch fort, für seine direkten, vektoriellen Erklärungen der höheren Anzahl von Protonen (3 bis 4) zu argumentieren, die benötigt wurden, um ATP zu synthetisieren, als seine Theorie ursprünglich vorhergesagt hatte (2 Protonen pro ATP). Tatsächlich verfeinerte Mitchell fast bis zu seinem Todestag seinen ATPase-Mechanismus. Neben dem Vertrauen, das er immer in seine intellektuellen Fähigkeiten hatte, fühlte er, dass sein grundlegender Ansatz durch seine Lösung des grundlegenden Mechanismus der oxidativen Phosphorylierung bestätigt worden war.

1975 modifizierte er erfolgreich seine Theorie, um das Proton / Elektron-Verhältnis für einen Teil der Atmungskette zu berücksichtigen, das zwischen dem anfänglichen Proteinkomplex, der NADH oxidierte, und dem endgültigen Proteinkomplex, der Cytochromoxidase, der Elektronen auf Sauerstoff übertrug, um Wasser herzustellen. Er tat dies, indem er annahm, dass die Ligandenleitung durch ein mobiles membranlösliches Molekül, bekannt als Coenzym Q, erfolgen könnte, das die zusätzlichen Protonen über die Membran befördern würde. Dies war eine außergewöhnliche Leistung der Vorstellungskraft, die weit über die damals verfügbaren experimentellen Daten hinausging. Der Q-Zyklus, wie Mitchell ihn nannte, wird heute im Wesentlichen akzeptiert. Mitchells Versuche, das Q-Zyklus-Kunststück mit der ATPase und der Cytochromoxidase zu wiederholen, waren nicht erfolgreich. Akkumulierte experimentelle Ergebnisse unterstützen überwiegend Boyers Konformationskopplungsmechanismus für die ATPase und Boyer wurde 1997 mit einem Anteil des Nobelpreises für Chemie ausgezeichnet. Was heute in Lehrbüchern als Mechanismus der oxidativen Phosphorylierung dargestellt wird, lässt sich am besten als Mitchell-Boyer-Mechanismus charakterisieren.

Ab Mitte der 1970er Jahre reichte die Stiftung von Glynn aus den Wimpy-Aktien nicht mehr aus, um den Betrieb des Glynn Research Institute vollständig aufrechtzuerhalten. Moyle ging 1983 in den Ruhestand und Mitchell zog sich 1985 als Forschungsdirektor zurück, obwohl er das Institut immer noch leitete; Peter Rich, ein Bioenergetiker aus Cambridge, wurde Forschungsdirektor. Rich erhielt zusätzliche Mittel, um die instrumentenintensivere Forschung zu unterstützen, die mit zunehmender Reife des Feldes beauftragt wurde. Abgesehen von der Fortsetzung seiner theoretischen Arbeit suchte Mitchell nach Mitteln, um Glynn als Institution zu erhalten. In diesem Bestreben hatte er nur begrenzten Erfolg, und nach seinem Tod im Jahr 1992 wurde es noch schwieriger, Unterstützung für Glynn per se zu erhalten, trotz seiner illustren Erfolgsbilanz. Schließlich übertrug Rich 1996 den Forschungsbetrieb an das University College London als Glynn Laboratory of Bioenergetics. So wurde das, was als Versuch begonnen worden war, größere Forschungen außerhalb von Universitäts- oder Regierungslabors durchzuführen, wieder in das Universitätssystem aufgenommen.

BIBLIOGRAPHIE

Eine umfassende Bibliographie der Veröffentlichungen von Peter Mitchell finden Sie in Slater, 1994. Es gibt ein umfangreiches Archiv von Mitchells unveröffentlichten Papieren in der University of Cambridge Library.

WERKE VON MITCHELL

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Mit Jennifer Moyle. „Kopplung von Metabolismus und Transport durch enzymatische Translokation von Substraten durch Membranen. “ Proceedings der Royal Physical Society von Edinburgh 28 (1959): 19-27.

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„Chemiosmotische Kopplung bei oxidativer und photosynthetischer Phosphorylierung.“ Biochemische Zeitschrift 79 (1961): 23P–24P. Die Zusammenfassung eingereicht Mitte Februar vor der Präsentation auf der Biochemistry Society Meeting und veröffentlicht im Juli 1961.

„Kopplung der Phosphorylierung an den Elektronen- und Wasserstofftransfer durch einen chemi-osmotischen Mechanismus.“ Natur 191 (1961): 144-148.

„Biologische Transportphänomene und die räumlich anisotropen Eigenschaften von Enzymsystemen, die eine Vektorkomponente des Stoffwechsels verursachen.“ In Membrantransport und Metabolismus, herausgegeben von Arnost Kleinzeller und A. Kotyk. Prag: Tschechoslowakische Akademie der Wissenschaften, 1962. Das Papier las Mitchell im August 1960 auf dem Prager Symposium.

„Chemiosmotische Kopplung bei oxidativer und photosynthetischer Phosphorylierung.“ Biologische Bewertungen 41 (1966): 445-502. Eine kürzere Version der chemiosmotischen Kopplung bei der oxidativen und photosynthetischen Phosphorylierung. Bodmin, Großbritannien: Glynn Research Ltd., 1966.

Chemiosmotische Kopplung und Energietransduktion. Bodmin, Großbritannien: Glynn Research Ltd., 1968.

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„Der protonenmotorische Q-Zyklus: Eine allgemeine Formulierung.“ FEBS Letters 59 (1975): 137-139. Eine frühe Version des Q-Zyklus.

„David Keilins Atmungskettenkonzept und seine chemiosmotischen Konsequenzen.“ In Les Prix Nobel en 1978. Stockholm: Nobelstiftung, 1979. Auch erhältlich ab http://nobelprize.org/. Mitchells Nobelpreisvorlesung, die einen Bericht über die Entwicklung der chemiosmotischen Theorie liefert und ihren Status zu dieser Zeit überprüft.

Mit Roy Mitchell, John A. Moody, Ian C. West, et al. „Chemiosmotische Kopplung in Cytochromoxidase: Mögliche protonenmotorische O-Loop- und O-Cycle-Mechanismen.“ FEBS Letters 188 (1985): 1-7. In diesem Artikel räumt Mitchell ein, dass das Verhältnis von ausgestoßenen Protonen zu Elektronen ungleich Null ist, schlägt jedoch vor, wie sein grundlegender Ligandenleitungsmechanismus die Ergebnisse erklären könnte.

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ANDERE QUELLEN

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Bruce Weber

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