patienter

tabel 1.tabel 1. Demografiske og kliniske karakteristika hos patienterne ved Baseline.

i alt 7180 patienter gennemgik randomisering; 6390 patienter (89,0%) afsluttede 12 måneder af forsøget, og 6026 (83,9%) afsluttede 24 måneder (Fig. S2 i tillægget). Årsagerne til seponering var ens i de to forsøgsgrupper. De demografiske og kliniske karakteristika hos patienterne ved baseline var afbalanceret i de to grupper (tabel 1). Gennemsnitsalderen for patienterne var 70,9 år. Den gennemsnitlige knoglemineraltæthed T-score var -2,72 ved lændehvirvelsøjlen, -2,47 ved den samlede hofte og -2,75 ved lårbenshalsen. I alt 1317 patienter (18,3%) havde en udbredt vertebral fraktur (hvoraf størstedelen var mild i sværhedsgrad), og 1560 (21,7%) havde en tidligere ikke-vertebral fraktur. De geografiske regioner med den højeste tilmelding var Latinamerika (3084 patienter) og Central-eller Østeuropa (2093 patienter).

12 Måneders Fraktureffekt

Figur 2.figur 2. Forekomst af nye vertebrale, kliniske og ikke-vertebrale frakturer.

de coprimære endepunkter var den kumulative forekomst af ny vertebral fraktur efter 12 måneder og efter 24 måneder (Panel a). Risikoforholdet blev vurderet blandt patienter i placebogruppen efter 12 måneder (slutningen af den dobbeltblinde periode) og efter 24 måneder (på hvilket tidspunkt patienter i begge grupper havde fået åben denosumab i 12 måneder). Data fra patienter, der gennemgik Randomisering og havde en baseline røntgenbillede og mindst en røntgenbillede opnået efter baseline besøg er inkluderet her. Kaplan-Meier-kurver for den første kliniske fraktur (Panel B) og den første nonvertebral fraktur (Panel C) fra analyse tid til hændelse vises, inklusive den dobbeltblinde periode gennem 12 måneder og perioden med åben denosumab fra 12 til 24 måneder. Indsatserne viser de samme data på en forstørret Y-akse. Data fra patienter, der trak sig ud af forsøget, eller som nåede slutningen af rapporteringsperioden uden brud, blev censureret på det sidste observationstidspunkt. P-værdier er for resultater efter 12 måneder og 24 måneder og er baseret på en proportional risikomodel med justering for alder og udbredt vertebral fraktur, justeret for flere sammenligninger.

Romosumab var forbundet med en risiko for ny vertebral fraktur, der var 73% lavere end risikoen med placebo efter 12 måneder (incidens, 0, 5% i romosumab-gruppen vs. 1, 8% i placebogruppen; risikoforhold, 0, 27; 95% konfidensinterval, 0,16 til 0,47; P<0,001) (figur 2a og tabel S2 i det supplerende tillæg). Efter 6 måneder var der forekommet nye vertebrale frakturer hos 14 patienter i romosumab-gruppen og hos 26 i placebogruppen. Mellem 6 måneder og 12 måneder forekom der frakturer hos yderligere 2 patienter i gruppen, sammenlignet med yderligere 33 patienter i placebogruppen. Frakturer forekom hos 58 ud af 3.589 patienter (1,6%) i gruppen vs. 90 af 3591 (2, 5%) i placebogruppen (fareforhold, 0, 64; 95% CI, 0, 46 til 0, 89; P=0, 008) (figur 2b og tabel S2 i det supplerende tillæg).

Nonvertebral frakturer udgjorde størstedelen (> 85%) af kliniske frakturer. Nonvertebral frakturer forekom hos 56 patienter (1,6%) i romosumab-gruppen og hos 75 (2,1%) i placebogruppen (risikoforhold, 0,75; 95% CI, 0,53 til 1,05; P=0,10) (figur 2c og tabel S2 i det supplerende tillæg). På grund af den manglende statistiske signifikans for det ikke-vertebrale endepunkt og den præspecificerede testsekvens blev alle andre 12-måneders frakturendepunktsanalyser anset for at være sonderende (tabel S2 i det supplerende tillæg).

behandlingseffekten i præspecificerede undergrupper var konsistent med hensyn til nye vertebrale, kliniske og ikke-vertebrale frakturer (data ikke vist), undtagen med hensyn til kliniske og ikke-vertebrale frakturer på tværs af geografiske regioner, for hvilke der blev observeret signifikante interaktioner mellem behandling og region (henholdsvis P=0, 03 og P=0, 04). Disse fund blev evalueret i en post hoc-analyse, der viste, at forekomsten af ikke-vertebral fraktur i regionen Latinamerika var 1,5% (24 ud af 1550 patienter) i romosumab-gruppen versus 1,2% (19 ud af 1534) i placebogruppen (risikoforhold, 1,25; 95% CI, 0,68 til 2,27). I modsætning hertil var forekomsten blandt patienterne uden for Latinamerika 1,6% (32 af 2039) i gruppen med romosumab versus 2,7% (56 af 2057) i placebogruppen, hvilket repræsenterer en risiko, der var 42% lavere i gruppen med romosumab (risikoforhold, 0,58, 95% CI, 0,37 til 0,89; P=0.04 for interaktionen mellem behandling og region). Den tilsvarende baseline 10-årige risiko for større osteoporotisk brud, som vurderet af værktøjet til risikovurdering af brud (frac; udviklet af Verdenssundhedsorganisationen ), var 8,7% i Latinamerika og 17,0% andre steder.

24 måneders Fraktureffekt

alle patienter foretog overgangen til denosumab i det andet år. Den kumulative 24-måneders incidens af ny vertebral fraktur var lavere i den gruppe, der oprindeligt havde fået romosumab (21 ud af 3325 patienter ) end i den gruppe, der oprindeligt havde fået placebo (84 ud af 3327), med en 75% lavere risiko i romosumab-gruppen (risikoforhold, 0,25; 95% CI, 0,16 til 0,40; P<0,001) (figur 2a). I det andet år havde 5 patienter i gruppen, der oprindeligt havde modtaget romosumab, og 25 i gruppen, der oprindeligt havde modtaget placebo, en ny vertebral fraktur.

der var ingen signifikant forskel i risikoen for ikke-vertebral fraktur efter 24 måneder (96 ud af 3589 patienter i romosumab-gruppen og 129 ud af 3591 i placebogruppen; risikoforhold, 0,75; 95% CI, 0,57 til 0,97; nominel P = 0,03; justeret P=0,06). På grund af den forudspecificerede testsekvens blev behandlingssammenligninger for andre brudendepunkter efter 24 måneder anset for at være sonderende. Der var ingen signifikant forskel i risikoen for Klinisk fraktur mellem den gruppe, der oprindeligt havde fået placebo, og den gruppe, der oprindeligt havde fået placebo (henholdsvis 99 patienter og 147 patienter; risikoforhold, 0,67; 95% CI, 0,52 til 0,87; nominel P=0,002; justeret P=0,10) (figur 2b). Nærmere oplysninger findes i tabel S2 i tillægget.

knogletæthed og markører for knogleomsætning

figur 3.figur 3. Procentvis ændring fra Baseline i knoglemineraltæthed og niveauer af Knogleomsætningsmarkører.

vist er de mindste kvadraters gennemsnitlige procentvise ændringer i knoglemineraltæthed ved lændehvirvelsøjlen (Panel a), total hofte (Panel B) og lårbenshals (Panel C) for de 128 patienter, der blev inkluderet i substudiet på knoglemineraltæthed, som havde en baseline-måling og mindst en måling opnået efter baseline-besøget (to patienter manglede baseline-vurderingen for lændehvirvelsøjlen). Mindste kvadrater gennemsnitlige forskelle mellem grupperne for hvert tidspunkt er vist i tabel S3 i det supplerende tillæg; estimerede gennemsnitlige forskelle mellem grupper kan afvige fra dem, der stammer fra de præsenterede gennemsnitlige estimater med mindst kvadrater på grund af afrunding. P< 0,001 for sammenligninger mellem grupper af den gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline på alle tidspunkter for alle skeletsteder. Medianprocentændringsværdierne for niveauerne af serumprokollagen type 1 N-terminal propeptid (P1np; Panel d) og kristisomeren af C-terminal telopeptid af type I-kollagen er vist for patienter, der blev indskrevet i substudiet af knogleomsætningsmarkører. I-søjler angiver punktvis 95% konfidensintervaller for værdierne af knoglemineraltæthed og interkvartilintervaller for niveauerne af knogleomsætningsmarkører for patienter, der havde en baseline-måling og mindst en måling opnået efter baseline-besøget; antallet af patienter i hver gruppe med manglende data ved baseline er angivet i tabel S1 i det supplerende tillæg. Mellem-gruppe sammenligninger af den procentvise ændring i knoglemineraltæthed blev analyseret ved anvendelse af analyse-af-kovariansmodeller med justering for baseline knoglemineraltæthed, maskintype, og interaktion mellem baseline knoglemineraltæthed med maskintype. Manglende værdier blev beregnet ved den sidste observation-fremførte metode, og en følsomhedsanalyse ved anvendelse af en gentagen målemodel viste lignende resultater. Til sammenligninger af den gennemsnitlige procentvise ændring fra baseline i p1np-værdier: P< 0.001 for sammenligningerne efter 14 dage og efter måned 1, 3, 3 plus 14 dage, 6 plus 14 dage og 13; og ved måned 6, P=0,33; måned 9, P=0,95; måned 12, P=0,006; måned 18, P=0,74; og måned 24, P=0,81. P< 0,001 for sammenligningerne efter 14 dage og efter måned 1, 6 plus 14 dage, 9 og 12; og ved måned 3, P=0,25; måned 3 plus 14 dage, P=0,005; måned 6, P=0,08; måned 13, P=0,82; måned 18, P=0,06; og måned 24, P=0,04. For p1np-og p1np-niveauer blev sammenligningerne beregnet ved brug af rank-sum-testen.

Romosumab øgede knoglemineraltætheden med 6 måneder, og efter 12 måneder var den procentvise ændring fra baseline større med romosumab end med placebo ved lændehvirvelsøjlen med 13,3 procentpoint (95% CI, 11,9 til 14,7) ved den samlede hofte med 6,9 procentpoint (95% CI, 5,6 til 8,1) og ved lårbenshalsen med 5,9 procentpoint (95% CI, 4,3 til 7,4)) (p<0,001 for alle sammenligninger) (figur 3a, 3b og 3C). Knoglemineraltætheden fortsatte med at stige i romosumab-gruppen efter overgangen til denosumab (P<0.001 for alle sammenligninger mellem den gruppe, der oprindeligt havde fået placebo, og den gruppe, der oprindeligt havde fået placebo) (figur 3a, 3b og 3C).

niveauerne af knogledannelsesmarkøren P1NP steg hurtigt i gruppen (maksimal top på dag 14) og vendte tilbage til baseline-niveauerne med 9 måneder. Niveauerne af knogleresorptionsmarkøren faldt tidligt under behandlingen (maksimalt fald på dag 14) og forblev under niveauerne i placebogruppen efter 12 måneder (figur 3D og 3e). Ved præspecificerede tidspunkter, hvor niveauerne også blev målt 14 dage efter dosering af romosumab eller placebo, blev der observeret forbigående stigninger i p1np-niveauet og fald i niveauet for romosumab-gruppen. Denosumab-behandling reducerede niveauerne af P1NP og p1np på samme måde i hver gruppe.

bivirkninger og sikkerhed

tabel 2.tabel 2. bivirkning.

forekomsten af bivirkninger og alvorlige bivirkninger var afbalanceret i de to grupper, ligesom forekomsten af hændelser, der blev kategoriseret som slidgigt, hyperostose, kræft, overfølsomhed og vurderede alvorlige kardiovaskulære hændelser (tabel 2). Alvorlige bivirkninger, der potentielt var tegn på overfølsomhed, forekom hos 7 patienter i romosumab-gruppen i det første år. Reaktioner på injektionsstedet, som for det meste var milde i sværhedsgrad, blev rapporteret i løbet af 12-månedersperioden hos 187 patienter (5,2%) i romosumab-gruppen og hos 104 (2,9%) i placebogruppen.

to hændelser, der forekom hos patienter i romosumab-gruppen, blev vurderet som værende i overensstemmelse med definitionen af osteonekrose i kæben. Den ene hændelse opstod efter 12 måneders behandling med romosumab i forbindelse med dårligt tilpassede proteser, og den anden hændelse opstod efter 12 måneders behandling med romosumab og en dosis denosumab efter en tandekstraktion og efterfølgende osteomyelitis i kæben. En hændelse, der blev vurderet som værende i overensstemmelse med definitionen af atypisk femoral fraktur, forekom 3,5 måneder efter den første dosis; patienten havde rapporteret en historie med prodromal smerte på brudstedet, der begyndte før tilmelding.

i løbet af de første 15 måneder af forsøget blev der udviklet bindende anti-romosumab-antistoffer hos 646 patienter i romosumab-gruppen (18,0%), og neutraliserende antistoffer udviklet hos 25 patienter i romosumab-gruppen (0,7%) uden påviselig effekt på effekt eller sikkerhed (tabel S4 og S5 i det supplerende tillæg). De mediane albuminkorrigerede serumcalciumniveauer var lavere efter 1 måned i gruppen end i placebogruppen (median ændring fra baseline, -2.2% vs. 0.0%).

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.