naše studie zjistila pozitivní souvislost mezi PBDE v séru a onemocnění štítné žlázy u žen v USA, což naznačuje, že účinky PBDE na hormony štítné žlázy, dokumentované rozsáhle v toxikologických a epidemiologických studiích, vedou k významným následným dopadům. Například zvýšené hladiny PBDE u zvířat, primárně ve studiích na myších a potkanech, byly spojeny se změněnými hladinami T4 a T3, což naznačuje dysregulaci štítné žlázy in vivo, s několika navrhovanými mechanismy účinku . Asociace mezi hladinami hormonů štítné žlázy a PBDE byly také pozorovány u zvířat ve volné přírodě, včetně ptáků, ryb a ledních medvědů . U lidí existuje mnoho studií, které popisují podobné nálezy souvislostí mezi koncentracemi PBDE v séru a koncentracemi hormonů štítné žlázy .

jedním z možných mechanismů pro snížení sérového T4 vyvolaného PBDE je vytěsnění T4 ze sérového vazebného proteinu transthyretinu (TTR) nebo globulinu vázajícího tyroxin (TBG) —podobné tomu, co bylo dříve pozorováno u polychlorovaných bifenylů (PCB) . (Významně studie zkoumající účinky chemických směsí pozorovala potenciálně synergický účinek na hladiny T4 se souběžnou expozicí BDE 47 a PCB). T3 a T4 cestují v krvi vázané na plazmatické proteiny; pouze 0, 04 % T4 a 0.4 % T3 jsou nevázané (nebo „volné“), a proto jsou k dispozici pro vstup a působení v cílových tkáních . Tetra – bromované kongenery, zejména BDE 47, mají podobnou strukturu jako T4, přičemž oba mají difenyletherovou strukturu a čtyři halogeny (jod pro T4; brom pro BDE47). Hlavní rozdíl spočívá v tom, že T4 má hydroxylovou skupinu na jednom z kruhů umístěných mezi dvěma halogeny. PBDE jsou však hydroxylovány in vivo a když k tomu dojde v meta poloze, získá 3-OH-BDE47, který má také hydroxylovou skupinu umístěnou mezi dvěma halogeny .

spolu s epidemiologickými a toxikologickými důkazy prokazujícími poruchy v koncentracích hormonů štítné žlázy nyní začínáme chápat věrohodné mechanismy, kterými k tomuto narušení dochází; podobnost struktur exogenních chemikálií s endogenními hormony může vést ke konkurenci o vazebná místa receptorů, což způsobuje inhibici nebo amplifikaci. Pro hormony štítné žlázy studie Cao et al. bylo zjištěno, že hydroxylované PBDE se vážou na transthyretin (TTR) a globulin vázající tyroxin (TBG) na stejných místech jako cílový hormon T4. Hamers et al. měří vazebné afinity pro PBDE a metabolity na TTR a uvádí, že hydroxylované metabolity se vážou 160-1600 krát více než původní sloučeniny . Dále studie Butt a Stapleton zjistila, že hydroxylované PBDE jsou silnými inhibitory sulfatace hormonů štítné žlázy. Také relevantní pro naši studii, která se zaměřila na menopauzální stav, bylo prokázáno, že hydroxylované PBDE konkurují estrogenovým enzymům. Krystalografická analýza zkoumající vazebnou afinitu 3-OH-BDE47 k hormonálnímu enzymu, estrogen sulfotransferáze, prokázala, že první fenolická skupina umístí sloučeninu do enzymu podobně jako 17ßestradiol . Dále autoři prokázali, že toto umístění vytváří další vodíkovou vazbu přes hydroxylovou skupinu, také podobnou 17ßestradiolu, zatímco pojme dva halogeny.

snad nejpozoruhodnějším a jedinečným zjištěním v této studii je, že šance na současný problém se štítnou žlázou spojený s PBDE jsou u postmenopauzálních žen mnohem vyšší. Jednou hypotézou je, že to souvisí se změnou koncentrací hormonů u postmenopauzálních žen a afinitou PBDE k vazebným místům jak pro estrogen, tak pro hormony štítné žlázy. Menopauza je zahájena, když vaječníky přestanou produkovat dva hormony, estrogen a progesteron. Přinejmenším dvěma způsoby může silná vazebná afinita OH-PBDEs s estrogen sulfotransferázou interferovat se změnou hladin estrogenu, ke kterým dochází během menopauzy. Za prvé, s méně estrogenem v systému může dojít ke zvýšení metabolismu PBDE tímto estrogenovým enzymem . Za druhé, OH-PBDE mohou soutěžit o tato vazebná místa, která jsou kritická pro odstranění cirkulujícího estrogenu produkovaného jinými tkáněmi, což vede k vyšším než očekávaným hladinám cirkulujícího estrogenu. Tato potenciální interference dráhy clearance estrogenu v játrech prostřednictvím estrogen sulfotransferázy sama o sobě by nevysvětlila vyšší pravděpodobnost problémů se štítnou žlázou. Estrogen (a androgen) však mohou zvýšit hladiny globulinu vázajícího tyroxin v séru (TBG), což narušuje jeden ze tří primárních proteinů zodpovědných za transport hormonů štítné žlázy v séru. Kromě těchto potenciálních dopadů na hormon štítné žlázy prostřednictvím cest zprostředkovaných estrogenem mohou mít PBDE také přímý dopad na hormony štítné žlázy prostřednictvím proteinů vázajících sérum mimo mechanismus, který zahrnuje estrogen; PBDE vykazují silnou afinitu jak k TBG ,tak k dalšímu proteinu vázajícímu sérum, transthyretinu, a proto mohou mít přímější dopad na cirkulující hladiny hormonů štítné žlázy. To vše naznačuje narušení signalizace štítné žlázy PBDE, které může být zvýšeno změněnými hladinami estrogenu během menopauzy.

výsledky epidemiologických studií o účincích PBDE na hormony štítné žlázy jsou v souladu s toxikologickými důkazy v tom, že naznačují interferenci s regulací hormonů štítné žlázy. V některých epidemiologických studiích jsou však odhady expozice PBDE pozitivně spojeny s měřítky funkce štítné žlázy a v jiných je pozorován opačný vzorec. Například ve studii 297 kojenců Herbstman et al. bylo zjištěno, že hladiny PBDE v krevním séru byly spojeny se sníženými hladinami celkového a volného T4. Naopak, Turyk a kol. (2008) provedla studii 405 dospělých mužských spotřebitelů sportovních ryb a pozorovala pozitivní trend mezi hladinami volného T4 a PBDE v séru . Novější studie zjistila pozitivní souvislost mezi PBDE v séru těhotných žen a celkovým sérem a volným T4 a T3 .

v epidemiologické literatuře se objevují zdánlivé nesrovnalosti, přičemž některé studie ukazují pozitivní asociace s PBDE a hormony štítné žlázy a jiné vykazují negativní asociace. Všimli jsme si, že sérové koncentrace PBDE v mnoha z těchto kohortových studií jsou v různých rozsazích distribuce koncentrací zjištěných v populaci USA, přičemž některé představují low-end expozice a jiné na high-end (vybrané studie; tabulka 3). Navíc se zdá rozumné zvážit možnost, že Dospělí a plody mají mnoho rozdílů ve fyziologii štítné žlázy, které by mohly představovat alespoň některé z těchto rozdílů. Předpokládáme však, že potenciální vysvětlení rozdílů v nálezech je způsobeno: 1) non-monotonické odpovědi na dávku na PBDE a 2) kde byly provedeny studie v rozmezí odpovědi na dávku. V rámci naší studie s využitím dat NHANES, která představuje celou škálu populačních expozic v USA, a proto teoreticky zahrnuje rozsahy nalezené v těchto dalších studiích, jsme také pozorovali, že tvar křivky odezvy je nelineární a naznačuje, že může existovat nelineární křivka odpovědi na dávku (nmdrc) (např. Q1 + Q2 mají vyšší pravděpodobnost současného problému se štítnou žlázou ve srovnání s Q3; Q4 má také vyšší pravděpodobnost současného problému se štítnou žlázou ve srovnání s Q3). Vandenberg et al. publikoval seminární práci hodnotící literaturu týkající se chemických látek narušujících endokrinní systém a odpovědí na nízké dávky a nemonotonické dávky, s významnými důsledky pro náš současný přístup k ochraně veřejného zdraví . Vandenberg et al. uveďte, že Nmdrc nejsou „výjimkou, ale měly by být očekávány a možná dokonce běžné“ a že již není přijatelné odmítnout Nmdrc na základě nedostatku mechanismu, protože nyní existuje několik potenciálních mechanismů k vysvětlení těchto jevů . Patří mezi ně cytotoxicita (toxická při vysokých koncentracích a biologicky aktivní při nízkých koncentracích), receptory a kofaktory specifické pro buňky a tkáně, citlivost receptoru a regulace a desenzibilizace receptorů, mimo jiné navrhované mechanismy. V naší analýze mají jedinci v prvním a posledním kvartilu (Q1 + Q2 a Q4) vyšší pravděpodobnost problému se štítnou žlázou ve srovnání s Q3. Výsledky z jiné studie PBDE s použitím NHANES, která se zaměřila na diabetes a metabolický syndrom, také naznačovaly NMDRC pro BDE 99 . Je možné, že existence NMDRC pro PBDE může vysvětlit zdánlivou nekonzistenci napříč studiemi zkoumajícími vztah mezi PBDE a hormony štítné žlázy. Sérové koncentrace v těchto studiích obecně spadají do velmi odlišných rozsahů plné distribuce sérových koncentrací pozorovaných v NHANECH (Tabulka 3). Například koncentrace centrální tendence PBDE v Zota et al. spadají do Q4 NHANES, a zjistili, že PBDE byly spojeny s nižším volným T4. Naproti tomu centrální tendence koncentrace PBDE v Abdelouahab et al. spadají do Q3 NHANES, a zjistili, že PBDE byly spojeny s opačným účinkem (vyšší volný T4). K úplnému prozkoumání této hypotézy je zapotřebí dalšího výzkumu.

Tabulka 3 Vybrané studie uvádějící souvislost mezi koncentracemi BDE 47 v séru (ng / g lipid) a asociacemi s hormonem štítné žlázy ve vztahu k sérovým koncentracím NHANES

omezením naší studie je neschopnost této analýzy určit kauzalitu, protože data jsou průřezová; nemáme tedy v datech zachycenou dočasnost, abychom věděli, zda expozice předcházela výsledku. Standardním přístupem k analýze sérových koncentrací lipofilních sloučenin je také úprava koncentrací na základě obsahu lipidů v séru a hlášení výsledků jako „lipidově upravených“. Tento přístup však může mít kritické omezení. Hormony štítné žlázy ovlivňují metabolismus lipidů v několika bodech-syntézu—mobilizaci a degradaci . Pokud má osoba onemocnění štítné žlázy, které není způsobeno expozicí PBDE, a onemocnění zvyšuje metabolismus lipidů vedoucí k nižším lipidům v krevním řečišti, pak úprava PBDE touto nižší koncentrací lipidů vede k vyšší koncentraci PBDE upravené na lipidy, což vytváří vzhled pozitivní asociace mezi onemocněním štítné žlázy a PBDE. Proto je možné, že ženy, které samy hlásí současné onemocnění štítné žlázy, mají zvýšené koncentrace PBDE upravené na lipidy v séru v důsledku onemocnění štítné žlázy. Dále, i když koncentrace v séru nejsou upraveny na obsah lipidů, koncentrace v séru je stále ovlivněna obsahem lipidů v krevním řečišti, takže jednoduchým řešením nelze použít sérové koncentrace, které nejsou upraveny na lipidy (provedli jsme analýzu pomocí koncentrací mokré hmotnosti a zjistili jsme podobné výsledky, jako když jsme použili koncentrace normalizované lipidy; další soubor 1: tabulka S1). Vzhledem k těmto bodům je věrohodné, že vztah dysfunkce štítné žlázy k PBDE by mohl být funkcí reverzní kauzality, s koncentracemi PBDE, upravenými na lipidy nebo ne, jednoduše výsledkem dysfunkce štítné žlázy a změněného metabolismu lipidů.

dalším možným omezením této studie je nedostatek specificity v dotazníku NHANES ohledně problémů se štítnou žlázou. NHANES je celostátně reprezentativní zdravotní průzkum (USA), který vzhledem ke své šíři pokrývá pouze onemocnění související se štítnou žlázou se třemi nespecifickými otázkami: 1) Váš lékař vám někdy řekl, že máte problém se štítnou žlázou, 2) máte stále problém se štítnou žlázou a 3) Máte rakovinu štítné žlázy. Přesto „problém štítné žlázy“ a „rakovina štítné žlázy“ zahrnují širokou škálu specifických onemocnění (např. hypertyreóza, hypotyreóza, uzliny, tyreoiditida, struma; papilární karcinom štítné žlázy, folikulární karcinom štítné žlázy, medulární karcinom štítné žlázy), každý s vlastní potenciální etiologií (např. nedostatek jódu, Gravesova choroba, Hashimotova choroba, záření, environmentální chemikálie). I přes nedostatek specifičnosti v otázkách NHANES o výsledných proměnných, což by pravděpodobně zkreslilo výsledky směrem k nulovému nálezu, stále jsme pozorovali silné a konzistentní asociace mezi PBDE v problémech séra a štítné žlázy. Konečně, kongenery dostupné pro analýzu v NHANES jsou také ze stejného komerčního produktu a korelují ve vzorcích zátěže životního prostředí a těla. Proto nemůžeme vyloučit, že jeden kongener řídí pozorované asociace pozorované u několika kongenerů.

celkově nálezy z této analýzy údajů hlášených v NHANES poskytují další důkazy o dopadu PBDE na štítnou žlázu. Také jsme pozorovali silnější účinek u postmenopauzálních žen. K potvrzení těchto zjištění je nutný další výzkum, zejména pokud je k dispozici další cyklus údajů o NHANECH s koncentracemi PBDE v séru.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.