pacientů

Tabulka 1.Tabulka 1. Demografické a klinické charakteristiky pacientů na začátku léčby.

celkem 7180 pacientů podstoupilo randomizaci; 6390 pacientů (89,0%) dokončilo 12 měsíců studie a 6026 (83,9%) dokončilo 24 měsíců (obr. S2 v Dodatku). Důvody přerušení léčby byly ve dvou studiích podobné. Demografické a klinické charakteristiky pacientů na začátku studie byly ve dvou skupinách vyvážené (Tabulka 1). Průměrný věk pacientů byl 70,9 let. Průměrné skóre t kostní minerální hustoty bylo -2,72 v bederní páteři, -2,47 v celkovém kyčli a -2,75 v krčku femuru. Celkem 1317 pacientů (18,3%) mělo převládající zlomeninu obratlů (většina z nich byla mírná závažnost) a 1560 (21,7%) mělo předchozí nevertebrální zlomeninu. Geografické oblasti s nejvyšším zápisem byly Latinská Amerika (3084 pacientů) a střední nebo východní Evropa (2093 pacientů).

12měsíční Účinnost Na Zlomeninu

Obrázek 2.Obrázek 2. Výskyt nových vertebrálních, klinických a Nevertebrálních zlomenin.

koprimárními koncovými body byla kumulativní incidence nové zlomeniny obratlů po 12 měsících a po 24 měsících (Panel a). Poměr rizik byl hodnocen u pacientů ve skupině s romosozumabem ve srovnání s pacienty ve skupině s placebem po 12 měsících (konec dvojitě zaslepené periody) a po 24 měsících (do té doby pacienti v obou skupinách dostávali otevřený denosumab po dobu 12 měsíců). Zde jsou zahrnuty údaje od pacientů, kteří podstoupili randomizaci a měli základní rentgenový snímek a alespoň jeden rentgenový snímek získaný po základní návštěvě. Jsou ukázány Kaplan-Meierovy křivky první klinické fraktury (Panel B) a první nevertebrální fraktury (Panel C) z analýzy času k události, včetně dvojitě zaslepeného období po 12 měsících a období s otevřeným denosumabem od 12 do 24 měsíců. Vložky ukazují stejná data na zvětšené ose y. Údaje od pacientů, kteří odstoupili ze studie nebo kteří dosáhli konce sledovaného období bez zlomeniny, byly cenzurovány v poslední době pozorování. Hodnoty P jsou pro výsledky po 12 měsících a 24 měsících a jsou založeny na modelu proporcionálních rizik Cox s úpravou podle věku a převládající zlomeniny obratlů, upravené pro vícenásobné srovnání.

Romosozumab byl spojen s rizikem nové zlomeniny obratlů, které bylo o 73% nižší než riziko při podávání placeba po 12 měsících (incidence 0,5% ve skupině s romosozumabem vs. 1,8% ve skupině s placebem; poměr rizika 0,27; 95% interval spolehlivosti, 0,16 až 0,47; P<0,001) (obrázek 2A a tabulka S2 v doplňkovém dodatku). Do 6 měsíců se objevily nové zlomeniny obratlů u 14 pacientů ve skupině s romosozumabem a u 26 pacientů ve skupině s placebem. Mezi 6 měsíci a 12 měsíci se zlomeniny vyskytly u 2 dalších pacientů ve skupině s romosozumabem ve srovnání s 33 dalšími pacienty ve skupině s placebem. Romosozumab byl také spojen s rizikem klinické fraktury, která byla o 36% nižší než riziko při podávání placeba po 12 měsících; zlomeniny se vyskytly u 58 z 3589 pacientů (1, 6%) ve skupině s romosozumabem vs. 90 z 3591(2,5%) ve skupině s placebem (poměr rizik 0,64; 95% CI 0,46 až 0,89; P=0,008) (obrázek 2B a tabulka S2 v doplňkovém dodatku).

Nevertebrální zlomeniny představovaly většinu (>85%) klinických zlomenin. Nevertebrální fraktury se vyskytly u 56 pacientů (1,6%) ve skupině s romosozumabem a u 75 (2,1%) ve skupině s placebem (poměr rizik 0,75; 95% CI 0,53 až 1,05; P=0,10) (obrázek 2C a tabulka S2 v doplňkovém dodatku). Vzhledem k nedostatečné statistické významnosti pro nevertebrální koncový bod a předem stanovenou testovací sekvenci byly všechny ostatní 12měsíční analýzy zlomenin považovány za průzkumné (tabulka S2 v doplňkovém dodatku).

léčebný účinek v předem specifikovaných podskupinách byl konzistentní s ohledem na nové vertebrální, klinické a nevertebrální zlomeniny (údaje nejsou uvedeny), s výjimkou klinických a nevertebrálních zlomenin napříč geografickými oblastmi, u nichž byly pozorovány významné interakce mezi jednotlivými regiony (P=0,03 a P=0,04). Tato zjištění byla hodnocena v post hoc analýze, která ukázala, že incidence nevertebrálních zlomenin v oblasti Latinské Ameriky byla 1, 5% (24 z 1550 pacientů) ve skupině s romosozumabem oproti 1, 2% (19 z 1534) ve skupině s placebem (poměr rizik 1, 25; 95% CI, 0, 68 až 2, 27). Naproti tomu u pacientů mimo oblast Latinské Ameriky byla incidence 1, 6% (32 z 2039) ve skupině s romosozumabem oproti 2, 7% (56 z 2057) ve skupině s placebem, což představuje riziko, které bylo o 42% nižší ve skupině s romosozumabem (poměr rizik, 0, 58, 95% CI, 0, 37 až 0, 89; P=0.04 pro interakci mezi jednotlivými regiony). Odpovídající výchozí 10leté riziko velké osteoporotické zlomeniny, jak bylo hodnoceno nástrojem pro hodnocení rizika zlomenin (FRAX; vyvinutý Světovou zdravotnickou organizací), bylo 8,7% v Latinské Americe a 17,0% jinde.

24měsíční účinnost na zlomeniny

všichni pacienti provedli přechod na denosumab ve druhém roce. Kumulativní 24měsíční incidence nové zlomeniny obratlů byla nižší ve skupině, která původně dostávala romosozumab (21 z 3325 pacientů ) než ve skupině, která původně dostávala placebo (84 z 3327), se 75% nižším rizikem ve skupině s romosozumabem (poměr rizika 0,25; 95% CI, 0,16 až 0,40; P<0,001) (obrázek 2A). Ve druhém roce mělo 5 pacientů ve skupině, která původně dostávala romosozumab, a 25 ve skupině, která původně dostávala placebo, novou zlomeninu obratlů.

nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v riziku nevertebrální fraktury po 24 měsících (96 z 3589 pacientů ve skupině s romosozumabem a 129 z 3591 ve skupině s placebem; poměr rizik 0,75; 95% CI 0,57 až 0,97; nominální P = 0,03; upravená P=0,06). Vzhledem k předem specifikované testovací sekvenci bylo srovnání léčby jiných koncových bodů zlomeniny po 24 měsících považováno za průzkumné. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v riziku klinické fraktury mezi skupinou, která původně dostávala romosozumab, a skupinou, která původně dostávala placebo (99 pacientů a 147 pacientů; poměr rizik 0,67; 95% CI 0,52 až 0,87; nominální P=0,002; upravená P=0,10) (obrázek 2B). Podrobnosti jsou uvedeny v tabulce S2 v Dodatku.

hustota kostí a markery kostního obratu

obrázek 3.obrázek 3. Procentuální změna kostní minerální hustoty a hladin markerů kostního obratu oproti výchozí hodnotě.

jsou uvedeny průměrné procentní změny nejmenších čtverců v hustotě kostních minerálů v bederní páteři (Panel a), celkovém kyčli (Panel B) a krčku stehenní kosti (Panel C) u 128 pacientů, kteří byli zařazeni do podstudie kostní minerální hustoty, kteří měli základní měření a alespoň jedno měření získané po základní návštěvě (dva pacienti chyběli základní hodnocení pro bederní páteř). Nejmenší čtverce střední rozdíly mezi skupinami pro každý časový bod jsou uvedeny v tabulce S3 v doplňkovém dodatku; odhadované průměrné rozdíly mezi skupinami se mohou lišit od rozdílů odvozených z předložených průměrných odhadů nejmenších čtverců v důsledku zaokrouhlení. P<0, 001 pro srovnání mezi skupinami průměrné procentuální změny od výchozí hodnoty ve všech časových bodech pro všechna místa kostry. Střední hodnoty procentuální změny hladin N-terminálního propeptidu v séru prokolagenu typu 1 (P1np; Panel D) a β-izomeru C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I (β-CTX; Panel E) jsou uvedeny u pacientů, kteří byli zařazeni do podstudie markerů kostního obratu. I bary ukazují bodově 95% intervaly spolehlivosti pro hodnoty kostní minerální hustoty a mezikvartilních rozsahů pro hladiny markerů kostního obratu u pacientů, kteří měli základní měření a alespoň jedno měření získané po základní návštěvě; počty pacientů v každé skupině s chybějícími údaji na začátku jsou uvedeny v tabulce S1 v doplňkovém dodatku. Srovnání mezi skupinami procentuální změny hustoty minerálů v kostech bylo analyzováno pomocí modelů analýzy kovariance s úpravou pro základní hustotu minerálů v kostech, typ stroje, a interakce základní hustoty minerálů v kostech s typem stroje. Chybějící hodnoty byly přičteny metodou posledního pozorování a analýza citlivosti s použitím modelu opakovaných měření ukázala podobné výsledky. Pro srovnání průměrné procentuální změny hodnot P1NP oproti výchozí hodnotě: p<0.001 pro srovnání ve 14 dnech a v měsících 1, 3, 3 plus 14 dní, 6 plus 14 dní a 13; a v měsíci 6, P=0,33; Měsíc 9, P=0,95; měsíc 12, P=0,006; měsíc 18, P=0,74; A měsíc 24, P=0,81. Pro srovnání průměrné procentuální změny oproti výchozí hodnotě v hladinách β-CTX: p<0,001 pro srovnání ve 14 dnech a v měsících 1, 6 plus 14 dní, 9 a 12; a ve 3. měsíci P=0,25; měsíc 3 plus 14 dní, P=0,005; měsíc 6, P = 0,08; měsíc 13, P=0,82; měsíc 18, P=0,06; a měsíc 24, P=0,04. Pro hladiny P1NP a β-CTX byla srovnání vypočtena pomocí testu Wilcoxon rank-sum.

romosozumab zvýšil hustotu minerálů v kostech o 6 měsíců a po 12 měsících byla procentuální změna oproti výchozímu stavu větší u romosozumabu než u placeba v bederní páteři, o 13,3 procentních bodů (95% CI, 11,9 až 14,7), u celkového kyčle, o 6,9 procentních bodů (95% CI, 5,6 až 8,1) a u krčku femuru o 5,9 procentních bodů (95% CI, 4,3 až 7,4) (P<0,001 pro všechna srovnání) (obrázek 3A, 3B, a 3c). Kostní minerální hustota pokračovala ve zvyšování ve skupině romosozumabu po přechodu na denosumab(P<0.001 pro všechna srovnání mezi skupinou, která původně dostávala romosozumab, a skupinou, která původně dostávala placebo) (obrázek 3A, 3B a 3C).

hladiny markeru p1np pro tvorbu kostí se ve skupině s romosozumabem rychle zvýšily (maximální vrchol 14. den) a vrátily se na výchozí hodnoty o 9 měsíců. Hladiny markeru β-CTX kostní resorpce se snížily brzy během léčby (maximální pokles 14. den) a zůstaly pod hladinami ve skupině s placebem po 12 měsících (obrázek 3D a 3E). V předem stanovených časových bodech, kdy byly hladiny měřeny také 14 dní po podání romosozumabu nebo placeba, bylo pozorováno přechodné zvýšení hladiny P1NP a snížení hladiny β-CTX ve skupině s romosozumabem. Léčba denosumabem snížila hladiny P1NP a β-CTX podobně v každé skupině.

nežádoucí účinky a bezpečnost

Tabulka 2.Tabulka 2. Nežádoucí Účinky.

incidence nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků byla ve dvou skupinách vyvážená, stejně jako incidence příhod, které byly kategorizovány jako osteoartritida, hyperostóza, rakovina, hypersenzitivita a rozhodly o závažných kardiovaskulárních příhodách (Tabulka 2). Závažné nežádoucí účinky, které potenciálně svědčily o přecitlivělosti, se vyskytly v prvním roce u 7 pacientů ve skupině s romosozumabem. Reakce v místě vpichu, které byly většinou mírné závažnosti, byly během 12 měsíců hlášeny u 187 pacientů (5,2%) ve skupině s romosozumabem a u 104 (2,9%) ve skupině s placebem.

dva příhody, které se vyskytly u pacientů ve skupině s romosozumabem, byly posouzeny jako konzistentní s definicí osteonekrózy čelisti. Jedna příhoda se objevila po 12 měsících léčby romosozumabem v souvislosti se špatně padnoucími protézami a druhá příhoda se objevila po 12 měsících léčby romosozumabem a jedné dávce denosumabu po extrakci zubu a následné osteomyelitidě čelisti. Jedna příhoda, která byla považována za shodnou s definicí atypické zlomeniny femuru, se objevila 3, 5 měsíce po první dávce romosozumabu; pacient hlásil anamnézu prodromální bolesti v místě zlomeniny začínající před registrací.

během prvních 15 měsíců studie se u 646 pacientů ve skupině s romosozumabem (18,0%) vyvinuly vazebné protilátky proti romosozumabu a u 25 pacientů ve skupině s romosozumabem (0,7%) se vyvinuly neutralizační protilátky bez detekovatelného účinku na účinnost nebo bezpečnost (tabulky S4 a S5 v doplňkovém dodatku). Medián sérových hladin kalcia korigovaných na albumin byl po 1 měsíci nižší ve skupině s romosozumabem než ve skupině s placebem (medián změny oproti výchozímu stavu, -2.2% vs. 0,0%).

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.